ALS: Teknik baru mencegah deposit protein toksik dalam sel
Sebilangan besar orang yang menghidap penyakit neurologi sklerosis lateral amyotrophic jarang mempunyai satu ciri yang sama: penumpukan toksik protein TDP-43 yang salah pada sel saraf yang terjejas.
Bukti postmortem menunjukkan bahawa 97 peratus orang dengan sklerosis lateral amyotrophic (ALS) mempunyai deposit protein toksik ini.
Terdapat juga bukti bahawa TDP-43 yang salah berlaku pada 45 persen demensia frontotemporal, 60 peratus penyakit Alzheimer, dan 80 peratus kes ensefalopati trauma kronik.
Sekarang, saintis di University of Pittsburgh di Pennsylvania telah mengembangkan pendekatan yang dapat mencegah pembentukan deposit TDP-43 beracun.
Mereka mencipta keadaan yang akan menyebabkan penumpukan TDP-43 diikuti oleh kematian sel dalam sel saraf manusia yang dikultur.
Pada ketika ini, mereka menyedari bahawa deposit hanya terbentuk ketika molekul tertentu yang menargetkan TDP-43 - iaitu rakan pengikat RNA protein - hilang. Menambah molekul yang dapat meniru tindakan rakan pengikat RNA yang hilang, bagaimanapun, menghalang deposit TDP-43 terbentuk di dalam sel.
Kajian itu, yang kini terdapat dalam jurnal Neuron, unik kerana memfokuskan pada protein dan bukannya gen.
"Sebaliknya," jelas penulis kajian senior Christopher J. Donnelly, Ph.D., yang merupakan penolong profesor neurobiologi, "dengan mensasarkan gen yang menyebabkan penyakit pada subset pesakit, kami mensasarkan protein yang menggumpal hampir kesemuanya."
"Itu belum pernah dilakukan sebelumnya," tambahnya.
ALS terletak pada 'spektrum neurodegeneratif'
ALS, keadaan progresif, menyebabkan kematian sel-sel saraf, atau neuron, yang mengawal pergerakan sukarela. Sel-sel saraf yang mati termasuk yang membolehkan orang bercakap, berjalan, dan mengunyah.
Menurut Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC), kerana rekod yang tidak lengkap, tidak jelas berapa banyak orang di Amerika Syarikat yang mempunyai ALS.
Namun, di mana terdapat laporan, mereka menunjukkan bahawa "hampir 16,000 orang" menghidap ALS di A.S. pada tahun 2014, dan kira-kira 5.000 orang setiap tahun mengetahui bahawa mereka mempunyai penyakit ini.
Pada masa ini tidak ada penawar untuk ALS, dan tidak ada rawatan yang berkesan yang memperlambat, menghentikan, atau membalikkan perkembangan keadaan. ALS boleh berkembang pada usia berapa pun, tetapi paling sering berkembang pada orang berusia 55-75 tahun, dan lelaki sedikit lebih cenderung mengembangkannya daripada wanita.
Sebilangan besar orang hidup 2-5 tahun setelah gejala bermula, walaupun terdapat kes di mana orang hidup lebih lama. Ahli fizik dan kosmologi terkenal Stephen Hawking, misalnya, meninggal 55 tahun setelah mengetahui bahawa dia telah mengembangkan ALS pada tahun 1963.
Dalam latar belakang kajian mereka, Dr. Donnelly dan rakan sekerja menyatakan bahawa kerana "tumpang tindih ciri klinikal, genetik, dan neuropatologi," saintis telah mencadangkan bahawa demensia ALS dan frontotemporal terletak pada titik yang berbeza pada spektrum penyakit neurodegeneratif yang sama . "
Pendekatan baru menyiasat protein
Mereka memutuskan untuk menyelidiki protein bukan gen kerana, seperti yang dijelaskan oleh Dr. Donnelly, "sebahagian besar pesakit dengan gangguan neurodegeneratif tidak memiliki mutasi spesifik." Tiba masanya untuk penyelidikan TDP-43 kerana, berkat teknologi baru, kita dapat melihat interaksi protein di dalam sel. Ini tidak mungkin berlaku sebelum ini.
Pasukan ini menggunakan optogenetik, yang merupakan teknologi baru di mana saintis dapat menggunakan sinar cahaya untuk mendorong molekul di dalam sel ke arah interaksi tertentu.
Mereka mencipta keadaan penyakit seperti ALS di dalam pinggan dan kemudian memerhatikan apa yang berlaku ketika mereka mendorong protein TDP-43 ke arah satu sama lain.
Para saintis menyaksikan sel-sel saraf manusia mati setelah protein TDP-43 berkumpul di dalamnya.
Penyelidikan lebih lanjut menunjukkan bahawa protein hanya membentuk deposit toksik tanpa adanya rakan pengikat RNA mereka.
Nampaknya rakan pengikat RNA melindungi sel-sel saraf dengan melekat pada protein TDP-43 dan menghalangnya daripada berkumpul bersama.
‘Bait-oligonucleotides’ yang melekat pada protein
Diilhamkan oleh apa yang mereka lihat, para penyelidik mengembangkan molekul oligonukleotida yang secara khusus mensasarkan dan melekat pada TDP-43 seperti rakan pengikat RNA.
Pendekatan ini berjaya: Pasukan melihat bagaimana protein tidak membentuk deposit dengan adanya oligonukleotida yang diperkenalkan, dan sel-selnya terus hidup. Dr Donnelly mengatakan bahawa mereka menjuluki molekul "bait-oligonucleotides."
Dia dan pasukannya percaya bahawa pendekatan serupa menggunakan molekul "penyakit dalam piring" dan "umpan" dapat berfungsi pada gangguan neurodegeneratif lain yang melibatkan protein yang salah.
Ini termasuk penyakit Alzheimer, di mana kusut protein tau terbentuk di dalam sel, dan penyakit Parkinson, di mana sel menjadi tersumbat dengan deposit protein a-synuclein.
Walau bagaimanapun, masih banyak kerja yang perlu dilakukan untuk menerjemahkan hasil makmal yang menjanjikan menjadi rawatan yang akan berfungsi pada manusia.
"Jika anda memancing, anda berusaha menggunakan umpan untuk memerangkap ikan. Dalam kes kami, kami meninggalkan umpan di sana untuk protein tambahan agar ia tidak berkumpul bersama. "
Christopher J. Donnelly, Ph.D.
