Penyakit Alzheimer: Sel-sel imun otak mungkin menawarkan sasaran rawatan baru

Salah satu ciri khas penyakit Alzheimer adalah pengumpulan protein tau dalam otak. Sekarang, satu kajian baru pada tikus mencadangkan bahawa sejenis sel imun otak yang disebut mikroglia mendorong kerosakan tisu yang berkaitan dengan penggumpalan tau.

Mungkinkah penyahaktifan mikroglia menjadi kunci untuk merawat penyakit Alzheimer?

Imbasan otak orang dengan penyakit Alzheimer telah menunjukkan bahawa kerosakan otak yang menyertai pelupa dan kekeliruan akan segera terlihat setelah kusut tau mulai menyatu menjadi massa.

Baru-baru ini Jurnal Perubatan Eksperimen kertas menerangkan bagaimana mikroglia menjadi aktif ketika rumpun tau mula terbentuk.

Penulis kajian juga menunjukkan bahawa menghilangkan mikroglia dapat mengurangkan kerosakan yang berkaitan dengan tau pada otak tikus yang diubahsuai secara genetik untuk mengembangkan kusut protein.

Mereka menunjukkan bahawa penemuan itu menunjukkan cara baru untuk menunda demensia yang menyebabkan kerosakan otak yang berkaitan dengan tau pada manusia.

"Sekiranya anda dapat menargetkan mikroglia dengan cara tertentu dan mencegahnya daripada menyebabkan kerosakan," kata penulis kajian kanan David M. Holtzman, seorang profesor neurologi di Washington University School of Medicine di St. Louis, MO, "Saya rasa itu akan menjadi cara yang sangat penting, strategik, baru untuk mengembangkan rawatan. "

Protein beracun dan pemusnahan tisu otak

Alzheimer adalah keadaan yang merosakkan tisu otak. Walaupun para saintis tidak pasti bagaimana bentuk demensia yang biasa timbul ini, mereka mempunyai dua suspek utama dalam pandangan mereka: protein tau dan beta-amyloid.

Bukti autopsi telah menunjukkan bahawa kebanyakan orang mengalami plak beta-amyloid dan tau kusut dengan usia. Walau bagaimanapun, mereka yang menghidap penyakit Alzheimer nampaknya mempunyai banyak lagi. Di samping itu, protein ini cenderung mengumpulkan dalam corak yang dapat diramalkan yang bermula di kawasan memori otak dan kemudian menyebar.

Dalam otak yang sihat, protein tau menyokong fungsi neuron, yang merupakan sel saraf yang membentuk sistem komunikasi otak. Protein menstabilkan mikrotubulus, yang merupakan struktur yang membantu neuron mengangkut molekul dan nutrien.

Walau bagaimanapun, protein tau juga boleh bertindak tidak normal dan terkumpul dalam gumpalan toksik yang mengganggu dan membunuh neuron.

Ini berlaku bukan sahaja di Alzheimer, tetapi juga pada keadaan otak progresif lain seperti ensefalopati trauma kronik. Ini adalah keadaan yang sering berlaku pada peninju dan pemain bola sepak berikutan kecederaan kepala berulang kali.

Kajian baru berkenaan peranan mikroglia dalam proses penggumpalan tau. Microglia adalah sel-sel imun yang berada di sistem saraf pusat (CNS) dan memandu pertumbuhan, perkembangan, dan fungsinya.

Peranan microglia bermata dua

Dalam penyelidikan sebelumnya, Prof Holtzman dan rakan-rakannya telah mengetahui hubungan antara mikroglia dan tau yang melindungi CNS. Mereka mendapati bahawa sel-sel imun mempunyai kemampuan untuk membatasi pembentukan protein beracun.

Namun, apa yang mereka lihat juga membuat mereka mengesyaki bahawa hubungan itu boleh menjadi dua sisi.

Nampaknya usaha mikroglia untuk menghilangkan masalah kusut pada penyakit kemudian boleh membahayakan neuron yang berdekatan.

Oleh itu, pasukan memutuskan untuk melihat lebih dekat hubungan microglia-tau menggunakan tikus yang diubah secara genetik yang menghasilkan tau manusia yang mudah terbentuk menjadi gumpalan.

Tikus ini biasanya mengalami masalah kusut pada usia 6 bulan dan menunjukkan gejala kerosakan otak sekitar 9 bulan.

Sebilangan tikus juga membawa varian manusia APOE gen yang meningkatkan risiko seseorang untuk menghidap Alzheimer sebanyak 12 kali ganda. Pasukan sebelum ini mendapati bahawa varian ini, disebut APOE4, sangat meningkatkan ketoksikan tau pada neuron.

Ketika tikus berusia 6 bulan, para penyelidik menyisihkan dan menambah makanan mereka selama 3 bulan lagi dengan sebatian yang mengurangkan mikroglia di otak. Mereka memberi selebihnya plasebo sehingga dapat membandingkan kesannya.

Kehadiran mikroglia penting untuk kerosakan otak?

Ketika tikus mencapai usia 9.5 bulan, para penyelidik memeriksa dan membandingkan otak mereka. Mereka mendapati bahawa kehadiran mikroglia membuat perbezaan yang besar terhadap pengecutan otak.

Tikus dengan kusut tau dan berisiko tinggi APOE4 gen yang tidak mendapat suplemen penipisan mikroglia menunjukkan pengecutan otak yang teruk.

Hasil ini menunjukkan bahawa mikroglia perlu ada agar kerosakan otak berlaku.

Sebaliknya, ketiadaan mikroglia akibat pengambilan suplemen menyebabkan hampir tidak ada penyusutan otak pada tikus yang rentan kusut dengan APOE4 gen risiko.

Di samping itu, otak mereka kelihatan sihat dan menunjukkan sedikit bukti tau beracun.

Pasukan itu juga mendapati bahawa tikus yang rentan kusut dengan yang dihapus APOE gen mempunyai sedikit pengecutan otak dan menunjukkan beberapa tanda tau beracun.

Eksperimen selanjutnya menunjukkan bahawa APOE nampaknya mencetuskan mikroglia. Setelah mereka aktif dengan cara ini, mikroglia kemudian mendorong perkembangan kusut tau beracun yang memusnahkan tisu otak, kata para penyelidik.

‘Microglia mendorong neurodegenerasi’

"Microglia mendorong neurodegeneration," kata penulis kajian pertama Yang Shi, Ph.D., seorang penyelidik pasca doktoral di makmal Prof Holtzman, "mungkin melalui kematian neuron yang disebabkan oleh keradangan."

"Tetapi walaupun itu masalahnya, jika anda tidak mempunyai mikroglia, atau anda mempunyai mikroglia tetapi mereka tidak dapat diaktifkan, bentuk tau yang berbahaya tidak akan maju ke tahap yang lebih lanjut, dan anda tidak mengalami kerosakan saraf," dia menambah.

Hasil ini menunjukkan bahawa mikroglia mempunyai peranan penting dalam neurodegenerasi dan boleh menjadi sasaran yang berguna dalam rawatan penyakit Alzheimer dan keadaan neurodegeneratif yang lain.

Walaupun sebatian yang digunakan pasukan untuk mengurangkan mikroglia di otak tikus tidak sesuai untuk digunakan pada manusia, ia dapat berfungsi sebagai titik awal pengembangan ubat.

Tantangannya adalah mencari cara untuk menargetkan mikroglia pada titik di mana mereka mula lebih menyukai penyakit daripada kesihatan.

"Sekiranya kita dapat menjumpai ubat yang secara khusus mematikan mikroglia pada awal fasa neurodegenerasi penyakit ini, itu benar-benar bernilai untuk dinilai pada orang."

Prof David M. Holtzman