Alzheimer: Antibodi ini dapat menghentikan kecederaan otak
Antibodi yang dapat menghilangkan plak protein toksik di otak tikus boleh menyebabkan rawatan yang menghentikan kerosakan otak yang disebabkan oleh penyakit Alzheimer.
Ini adalah kesimpulan yang dapat dicapai oleh para penyelidik setelah menyiasat antibodi yang menargetkan protein apolipoprotein E (APOE) pada model tikus penyakit Alzheimer.
Salah satu antibodi yang diuji oleh separuh tahap plak toksik di otak tikus.
Para penyelidik juga mencadangkan bahawa kerana antibodi hanya menargetkan protein APOE di plak, bukan plak itu sendiri, mereka mungkin hanya akan menyebabkan reaksi imun yang kecil.
Walau bagaimanapun, tindak balas imun yang besar dapat mengobarkan otak.
Para penyelidik melaporkan penemuan mereka dalam makalah yang akan diterbitkan di Jurnal Penyiasatan Klinikal.
Penyakit Alzheimer merosakkan sel otak
Penyakit Alzheimer membunuh neuron, atau sel otak, dan secara beransur-ansur mengikis keupayaan kita untuk mengingat, berfikir, mengadakan perbualan, membuat keputusan, dan menjaga diri kita sendiri.
Ini adalah jenis demensia utama dan penyebab kematian keenam utama di Amerika Syarikat, di mana terdapat 5.7 juta orang yang hidup dengan penyakit ini.
Seiring bertambahnya usia A.S., beban penyakit Alzheimer dan demensia lain akan meningkat dari $ 277 bilion menjadi $ 1.1 trilion antara 2018 dan 2050.
Walaupun perubahan dalam tisu otak diketahui berlaku sebelum gejala tingkah laku Alzheimer muncul, tidak jelas apa yang menyebabkan penyakit ini dan pada masa ini tidak ada penawar atau rawatan yang berkesan melambatkannya.
Ketika penyakit itu berkembang, penyakit ini mengganggu metabolisme, pembaikan, dan komunikasi di dalam dan di antara sel-sel otak, menyebabkan mereka secara beransur-ansur berhenti bekerja dan mati.
Plak protein toksik
Dari memeriksa tisu otak dari orang yang menghidap Alzheimer ketika mereka meninggal, para penyelidik telah mempelajari banyak perkara mengenai perubahan molekul dan biologi yang berlaku ketika penyakit itu berkembang.
Salah satu ciri khas penyakit Alzheimer adalah deposit, atau plak, protein yang menumpuk di luar sel otak dan mengganggu fungsinya.
Komponen utama plak adalah serpihan protein prekursor amiloid yang semula jadi, salah satunya - disebut beta-amiloid 42 - dianggap sangat toksik bagi sel-sel otak.
"Banyak orang," jelas penulis kajian senior David Holtzman, yang merupakan profesor dan ketua Jabatan Neurologi di Washington University School of Medicine di St. Louis, MO, "membina amiloid selama bertahun-tahun, dan otak hanya dapat ' singkirkannya. "
Prof Holtzman dan pasukan berminat untuk mencari jalan untuk membersihkan plak dari otak, lebih baik sebelum mereka berpeluang menimbulkan kerosakan yang mengganggu fungsi otak.
Menyasarkan protein APOE
Membawa varian gen APOE adalah salah satu faktor risiko terkuat untuk mengembangkan penyakit Alzheimer.
Membawa varian yang menimbulkan risiko penyakit tidak sama dengan mewarisi penyakit. Sebilangan orang mungkin mempunyai varian gen yang lebih berisiko dan tidak pernah menghidap penyakit ini.
Gen APOE mengarahkan sel-sel bagaimana membuat protein APOE, yang kemudian bergabung dengan lipid untuk membuat lipoprotein yang membantu membawa kolesterol dan lemak lain dalam darah. Ini penting untuk menjaga kesihatan saluran darah dan mencegah penyakit kardiovaskular.
Membawa APOE versi e4, bagaimanapun, meningkatkan risiko terkena penyakit Alzheimer. Walaupun tidak jelas bagaimana ini berkaitan dengan penyebab penyakit, para saintis mendapati bahawa ia berkaitan dengan adanya lebih banyak plak amiloid di otak. Plak amiloid juga mengandungi sejumlah kecil protein APOE.
Dalam karya sebelumnya, Prof Holtzman dan rakan-rakan menunjukkan bagaimana molekul berdasarkan DNA yang dikenali sebagai "antisense oligonucleotide" - yang mengganggu pengeluaran protein APOE - mengurangkan kerosakan otak pada model tikus penyakit Alzheimer.
Walau bagaimanapun, walaupun mengurangkan kerosakan yang disebabkan oleh plak adalah pencapaian yang signifikan, yang lebih baik adalah menyingkirkannya sama sekali. Inilah sebabnya mengapa pasukan memulakan kajian baru.
Menyasarkan protein APOE dengan antibodi
Ketika mereka meneroka bagaimana antibodi dapat membantu, para penyelidik mendapati bahawa ada sekumpulan mereka yang melekat pada protein APOE. Ini adalah tindakan yang memanggil rondaan sel-sel imun untuk membuang antibodi dan protein yang melekat.
Ini menyebabkan mereka tertanya-tanya apakah memanggil sel-sel imun untuk membawa antibodi yang terikat dengan protein APOE dalam plak juga dapat membuat mereka membawa protein amiloid toksik.
Mereka memutuskan untuk menguji idea pada tikus yang membawa gen APOE manusia dan telah direkayasa secara genetik untuk mengembangkan plak amiloid toksik.
Para penyelidik mengembangkan sekumpulan antibodi yang dapat mengenali dan melekat pada protein APOE manusia.
Mereka memasukkan tikus ke dalam kumpulan yang berbeza dan memberi mereka suntikan mingguan. Setiap kumpulan menerima antibodi yang berbeza, dengan satu kumpulan menerima plasebo. Ini berterusan selama 6 minggu, selepas itu para penyelidik memeriksa otak tikus.
Hasil kajian menunjukkan bahawa tahap plak dibelah dua pada kumpulan tikus yang menerima antibodi yang disebut HAE-4.
Para penyelidik juga mendapati bahawa antibodi hanya mempengaruhi protein APOE di otak; ia tidak mempengaruhi tahap dalam darah. Ini adalah hasil yang signifikan - jika agak misteri -, memandangkan peranan penting protein APOE dalam pengangkutan lemak dan kolesterol dalam darah.
Berpotensi untuk mengurangkan kesan sampingan
Ketika mereka menyiasat lebih jauh, para penyelidik mendapati bahawa struktur protein APOE dalam plak otak berbeza dengan protein APOE dalam darah.
"Antibodi HAE-4 hanya mengenali bentuk yang terdapat pada plak di otak," jelas Prof Holtzman.
Ujian antibodi yang mungkin membersihkan plak sudah dijalankan. Walau bagaimanapun, para penyelidik menunjukkan bahawa banyak di antaranya adalah antibodi yang mengikat sebahagian besar molekul dalam deposit toksik. Oleh itu, mereka boleh mencetuskan reaksi imun yang besar yang meradang otak.
Prof Holtzman mengatakan bahawa harapan mereka adalah, dengan menggunakan antibodi yang hanya mengikat protein APOE di otak, mereka mungkin masih berjaya mengeluarkan plak, tetapi, kerana "kurang pengaktifan imun [...] kita mungkin tidak melihat sisi yang tidak diingini kesan. "
Dia dan rakan-rakannya kini memulai penelitian lebih lanjut untuk menemukan antibodi yang mempunyai kesan yang sama seperti yang mereka lihat pada tikus dan selamat digunakan pada manusia.
"Dengan membuang plak, jika kita mulai cukup awal, kita mungkin dapat menghentikan perubahan pada otak yang mengakibatkan pelupa, kebingungan, dan penurunan kognitif."
Prof David Holtzman
Sebilangan penulis menyatakan minat dalam paten yang diajukan bersama dengan Denali Therapeutics, yang membantu mengembangkan antibodi dan membiayai sebahagian kajian ini. Holtzman juga berunding dengan syarikat itu, seperti yang dilakukannya dengan beberapa syarikat bioteknologi lain.
