Kanser: Mengapa ujian ubat perlu diperbaiki
Para penyelidik terus mengembangkan ubat baru untuk melawan barah, dan walaupun ada yang berkesan, yang lain tidak pernah menepati janji. Satu kajian baru sekarang menjelaskan mengapa banyak ubat barah mungkin tidak berfungsi seperti yang difikirkan oleh pemaju mereka. Tetapi di dalam masalah itu juga terdapat jalan penyelesaiannya.
Kanser memberi kesan kepada berjuta-juta orang di seluruh dunia, dan dalam beberapa kes, ia tidak bertindak balas terhadap bentuk terapi yang biasanya ditetapkan oleh doktor.
Atas sebab ini, para penyelidik terus mencari ubat yang lebih berkesan yang dapat menghentikan barah di jalannya. Kadang kala, terapi baru ini sesuai dengan jangkaan pemaju mereka, sementara pada masa lain mereka kekurangan.
Ketika pencarian ubat antikanker yang ditingkatkan berlanjutan, sebuah kajian baru telah menemukan bahawa banyak ubat baru yang berfungsi sering menargetkan mekanisme yang berlainan daripada yang diinginkan oleh para saintis.
Ini juga dapat menjelaskan mengapa banyak ubat baru gagal berfungsi.
Penemuan itu datang dari pasukan saintis di Cold Spring Harbour Laboratory di New York, yang pada awalnya berangkat untuk mengkaji masalah yang berbeza. Jason Sheltzer, Ph.D., dan pasukan pada mulanya ingin mengenal pasti gen yang mempunyai kaitan dengan kadar kelangsungan hidup yang rendah di kalangan orang yang menerima rawatan barah.
Tetapi karya ini mendorong mereka untuk mencari sesuatu yang tidak mereka harapkan: bahawa MELK, protein yang sebelumnya dikaitkan dengan pertumbuhan barah, tidak mempengaruhi perkembangan tumor.
Kerana tumor barah mengandungi kadar MELK yang tinggi, para penyelidik berpendapat bahawa sel barah menggunakan protein ini untuk berkembang biak. Mereka berpendapat bahawa dengan menghentikan pengeluaran MELK, ini juga akan memperlambat pertumbuhan tumor.
Walau bagaimanapun, Sheltzer dan rakan sekerja mendapati bahawa ini tidak benar. Ketika mereka menggunakan teknologi penyuntingan gen khusus (CRISPR) untuk "mematikan" gen yang mengekodkan produksi MELK, ternyata ini tidak mempengaruhi sel barah, yang terus meningkat seperti sebelumnya.
Sekiranya sasaran terapeutik yang dipercayai oleh para penyelidik memenuhi janji yang tidak dapat dilaksanakan dengan cara yang diharapkan oleh para saintis, apakah ini juga boleh berlaku untuk sasaran terapi lain? "Tujuan saya adalah untuk menyiasat apakah MELK adalah penyimpangan," kata Sheltzer.
Premis palsu untuk ubat baru?
Dalam kajian semasa - hasilnya muncul dalam jurnal Perubatan Translasional Sains - Sheltzer dan rakan-rakannya menyiasat sama ada "mekanisme tindakan" yang dijelaskan dari 10 ubat baru secara tepat menunjukkan bagaimana ubat tersebut berfungsi.
Para penyelidik menguji semua 10 ubat dalam ujian klinikal, dengan bantuan kira-kira 1,000 sukarelawan, yang semuanya telah mendapat diagnosis kanser.
"Idea untuk banyak ubat ini adalah bahawa mereka menyekat fungsi protein tertentu dalam sel barah," jelas Sheltzer.
"Dan apa yang kami tunjukkan adalah bahawa kebanyakan ubat ini tidak berfungsi dengan menyekat fungsi protein yang dilaporkan mereka menyekat. Jadi itulah yang saya maksudkan ketika saya bercakap mengenai mekanisme tindakan, ”Sheltzer meneruskan.
Penyelidik juga menunjukkan bahawa "[i] entah bagaimana, ini adalah kisah teknologi generasi ini." Para penyelidik menjelaskan bahawa sebelum teknologi penyuntingan gen menjadi cara yang lebih meluas untuk menghentikan pengeluaran protein, para saintis menggunakan teknik yang memungkinkan mereka bertindak terhadap gangguan RNA.
Ini adalah proses biologi di mana molekul RNA membantu mengatur pengeluaran protein tertentu. Walau bagaimanapun, para penyelidik menjelaskan bahawa kaedah ini tidak boleh dipercayai daripada menggunakan teknologi CRISPR. Lebih-lebih lagi, ia dapat menghentikan pengeluaran protein selain daripada yang awalnya dimaksudkan.
Oleh itu pasukan terus menguji ketepatan mekanisme tindakan ubat-ubatan tersebut dengan menggunakan CRISPR. Dalam eksperimen, mereka memfokuskan pada obat yang sedang dalam percobaan yang bertujuan untuk menghambat produksi protein yang disebut "PBK."
Keputusan? "Ternyata interaksi ini dengan PBK tidak ada kaitan dengan bagaimana ia sebenarnya membunuh sel barah," kata Sheltzer.
Mencari mekanisme tindakan yang sebenar
Langkah seterusnya adalah untuk mengetahui apakah mekanisme tindakan sebenar ubat itu. Untuk melakukan ini, para penyelidik mengambil beberapa sel barah dan mendedahkannya kepada ubat yang disasarkan PBK dalam kepekatan tinggi. Kemudian, mereka membiarkan sel untuk menyesuaikan diri dan mengembangkan daya tahan terhadap ubat tersebut.
"Kanser sangat tidak stabil secara genom. Kerana ketidakstabilan yang wujud ini, setiap sel barah di dalam pinggan berbeza dari sel di sebelahnya. Sel barah yang secara rawak memperoleh perubahan genetik yang menyekat keberkesanan ubat akan berjaya di mana yang lain dibunuh, ”jelas Sheltzer.
"Kami dapat memanfaatkan ini. Dengan mengenal pasti perubahan genetik itu, kita dapat [juga] mengenal pasti bagaimana ubat itu membunuh barah, ”lanjutnya.
Para penyelidik mendapati bahawa sel-sel kanser yang mereka gunakan mengembangkan daya tahan mereka terhadap ubat dengan mengembangkan mutasi pada gen yang menghasilkan protein lain: CDK11.
Mutasi tersebut bermaksud bahawa ubat tersebut tidak boleh mengganggu pengeluaran protein. Ini menunjukkan bahawa bukannya PBK, CDK11 mungkin menjadi sasaran sebenar ubat yang sedang dalam percubaan.
"Banyak ubat yang diuji pada pesakit barah manusia secara tragis tidak akhirnya membantu pesakit barah," kata Sheltzer. Dia menambah bahawa jika saintis mengubah cara mereka melakukan ujian praklinikal, mereka dapat memperoleh pemahaman yang lebih tepat tentang bagaimana ubat berfungsi, dan siapa yang kemungkinan besar akan mereka bantu.
"Sekiranya bukti semacam ini dikumpulkan secara rutin sebelum ubat memasuki ujian klinikal, kami mungkin dapat melakukan pekerjaan yang lebih baik dengan menetapkan pesakit untuk terapi yang kemungkinan besar memberikan beberapa manfaat. Dengan pengetahuan ini, saya yakin kita dapat memenuhi janji perubatan ketepatan dengan lebih baik. "
Jason Sheltzer, Ph.D.
