Mungkinkah ubat yang ada dapat menghentikan penyakit Parkinson?
Para penyelidik telah menemui mekanisme di mana kluster protein toksik berkembang di otak dalam penyakit Parkinson. Ia boleh diubati dengan ubat yang disetujui untuk penyakit lain.
Dalam makalah yang diterbitkan dalam jurnal Neuron, para saintis menerangkan bagaimana mereka mendapati bahawa peningkatan zat lemak, atau lipid, yang disebut glukosilceramida menyebabkan penumpukan kumpulan toksik protein alpha-synuclein di dalam sel otak penghasil dopamin.
Pasukan itu juga mendedahkan bahawa rawatan dengan perencat glukosilceramida sintase yang sudah disetujui - ubat yang mengurangkan pengeluaran lipid - mengurangkan kelompok protein toksik, yang merupakan ciri khas penyakit Parkinson.
"Beberapa syarikat," kata pengarang kajian senior Joseph Mazzulli, seorang penolong profesor neurologi di Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago, IL, "telah menggunakan synthase inhibitor untuk mengurangkan sintesis lipid, dan kami menggunakan sebatian serupa pada neuron yang berasal dari pesakit dalam kajian kami. "
"Kami dapat menunjukkan pengurangan agregasi alpha-synuclein toksik secara langsung di dalam neuron yang berasal dari pesakit Parkinson," tambahnya.
Parkinson berpunca daripada kematian sel dopamin
Penyakit Parkinson adalah keadaan progresif yang timbul akibat kematian sel di kawasan otak yang dikenali sebagai substantia nigra. Sel menghasilkan utusan kimia yang disebut dopamin yang penting untuk mengatur pergerakan.
Gejala utama penyakit Parkinson adalah gegaran, kelambatan pergerakan, dan kekakuan, serta pengurangan keseimbangan dan koordinasi. Gejala lain termasuk perubahan emosi, gangguan tidur, kemurungan, kesukaran bercakap, masalah menelan dan mengunyah, dan sembelit.
Parkinson kebanyakannya menyerang selepas usia 60 tahun, walaupun sebilangan kecil kes didiagnosis pada mereka yang berusia di bawah 50 tahun. Apabila gejala bertambah buruk, semakin sukar untuk menangani tugas sehari-hari dan menjalani kehidupan yang bebas.
Terdapat lebih daripada 10 juta orang yang tinggal di Parkinson di seluruh dunia, termasuk sekitar 1 juta di Amerika Syarikat - di mana kira-kira 60,000 kes didiagnosis setiap tahun - sahaja.
Walaupun belum ada obat untuk penyakit Parkinson, ada ubat-ubatan dan rawatan lain yang menawarkan melegakan gejala bagi banyak pesakit.
Mutasi GBA1 dan penyakit Parkinson
Dalam makalah kajian, Prof Mazzulli dan pasukan menjelaskan bahawa faktor risiko yang kuat untuk pengembangan gugus alpha-synuclein toksik di Parkinson adalah mutasi pada gen glukokerebrosidase (GBA1).
Gen menghasilkan protein yang penting untuk fungsi lisosom yang betul, yang merupakan ruang di dalam sel yang memecah dan membersihkan glukosilceramida dan lipid lain.
Mereka yang mempunyai satu salinan GBA1 yang bermutasi mempunyai tahap glukosilceramida yang lebih tinggi daripada biasa dan mempunyai risiko yang lebih besar untuk menghidap penyakit Parkinson.
Mempunyai dua salinan gen yang bermutasi - satu dari setiap ibu bapa - boleh menyebabkan penyakit Gaucher, yang merupakan gangguan yang jarang berlaku di mana lisosom gagal dan sebatian lemak terbentuk di dalam badan.
Walau bagaimanapun, walaupun diketahui bahawa mutasi GBA1 dikaitkan - mungkin melalui gangguan pelepasan glukosilceramida - dengan pengembangan gugus alpha-synuclein toksik, apa yang belum jelas, sehingga kajian baru, adalah mekanisme di belakangnya.
GBA1 bermutasi mungkin tidak diperlukan
Untuk menyiasatnya, para saintis menguji kesan ubat yang meningkatkan kadar glukosilceramida dalam neuron penghasil dopamin yang tumbuh dari sel induk yang berasal dari pesakit. Sel tidak mempunyai bentuk gen GBA1 yang bermutasi.
Mereka mendapati bahawa walaupun tanpa gen yang bermutasi, terdapat banyak penumpukan gugus alpha-synuclein toksik di neuron.
Prof Mazzulli menunjukkan bahawa ini menunjukkan bahawa penukaran alpha-synuclein yang normal menjadi bentuk toksiknya tidak semestinya bergantung pada "kehadiran protein GBA1 yang bermutasi, tetapi yang lebih penting ialah penurunan aktiviti dan pengumpulan glukosilceramida."
Kumpulan alfa-synuclein dan toksik yang kompleks
Pada siasatan lebih mendalam mengenai penukaran alpha-synuclein dari bentuk normal ke toksik, pasukan mendapati bahawa ia bukan hanya bentuk sederhana alpha-synuclein - seperti yang difikirkan sebelumnya - yang berubah menjadi gugus toksik.
Sebaliknya, glukosilceramida secara langsung mengubah bentuk kompleks alpha-synuclein menjadi gugus toksik. "Kami terkejut apabila mendapati bahawa pengumpulan toksik berlaku dengan penukaran langsung kompleks alpha-synuclein yang besar," jelas Prof Mazzulli.
"Kami fikir," lanjutnya, "[bahawa] kompleks itu harus dibongkar terlebih dahulu sebelum membentuk agregat beracun, tetapi bukan itu yang ditunjukkan oleh data kami."
Dia mengatakan bahawa ubat-ubatan yang dirancang untuk rawatan penyakit Gaucher mungkin salah satu cara untuk menyasarkan mekanisme ini.
Penemuan ini juga menawarkan cara untuk mengukur seberapa baik prestasi ubat dalam percubaan. Walaupun tujuan rawatan Parkinson adalah untuk mengurangkan kelompok alpha-synuclein, mengukur tahap protein toksik pada pesakit yang hidup tidak mudah.
"Jauh lebih mudah untuk mengukur kesan terapi yang mengubah glukosilceramida pada pesakit, kerana lipid dapat diukur secara langsung dari cairan yang mudah diakses, seperti darah atau cairan tulang belakang serebrum."
Prof Joseph Mazzulli
