Ubat eksperimental boleh merawat barah yang 'tidak dapat dibendung'
Banyak barah sukar untuk diubati kerana mereka mempunyai jalur isyarat sel yang salah dan sangat sukar untuk disasarkan. Mungkinkah satu ubat eksperimen baru di ambang percubaan manusia menjadi penembusan yang sangat diperlukan?
Laluan isyarat sel disebut RAS / MAPK dan mempengaruhi banyak fungsi sel termasuk pertumbuhan, pembelahan, dan kematian. Kira-kira separuh daripada semua kes barah - dalam rangkaian tisu yang berlainan - mengalami kecacatan pada laluan ini.
Kini, penyelidik di University of California, San Francisco (UCSF) dan Revolution Medicines di Redwood City, CA, telah mengenal pasti pendekatan baru untuk mensasarkan jalur RAS / MAPK, yang juga disebut jalur MAPK / ERK.
Dalam makalah kajian yang kini diterbitkan dalam jurnal Biologi Sel Alam, mereka menggambarkan bagaimana ubat eksperimental secara efektif "melepaskan" jalan dari isyarat pertumbuhan yang tiba di sel.
Kompaun tersebut, yang mereka sebut RMC-4550, memperlambat perkembangan barah secara signifikan dalam barisan sel makmal pankreas, paru-paru, kulit, dan barah usus besar, serta pada tumor paru-paru manusia yang telah tumbuh pada tikus.
"RAS / MAPK," kata pengarang kajian kanan Dr. Trever G. Bivona, ahli onkologi klinikal dengan UCSF Health, "adalah salah satu jalur isyarat kanser yang paling penting, tetapi setakat ini kebanyakan percubaan untuk mengembangkan ubat-ubatan yang disasarkan terhadap jalur ini telah berakhir pada kegagalan. "
Sebenarnya, pencarian ubat-ubatan yang menargetkan jalur terbukti sangat mencabar sehingga beberapa saintis menyamakannya dengan pencarian "Holy Grail" untuk rawatan barah, katanya.
Pemberian isyarat barah dan sel
Kanser timbul apabila sel tumbuh secara tidak normal dan membentuk jisim yang dikenali sebagai tumor. Tumornya dapat bertahan sejak awal - iaitu tetap "in situ" - atau boleh menjadi invasif dan tumbuh menjadi organ dan tisu yang berdekatan.
Sel juga dapat melepaskan diri dari tumor primer, bermigrasi melalui saluran darah dan limfa, dan membentuk tumor sekunder di bahagian lain badan. Proses ini dipanggil metastasis. Sel-sel tumor metastatik mempunyai ciri khas tumor utama.
Ketika tumor tumbuh, mereka mengganggu tisu dan organ yang sihat dan akhirnya mengancam kemampuan mereka untuk mempertahankan kehidupan.
Perubahan pada gen dan faktor yang mempengaruhi tingkah laku mereka mendorong proses barah yang kompleks. Beberapa perubahan "peta ke jalur isyarat" yang mempengaruhi pertumbuhan, pembelahan, mobiliti, dan nasib sel.
RAS / MAPK adalah jalur seperti itu, dan ia dimulakan dengan isyarat "hulu" yang tiba dari luar sel. Apabila protein permukaan sel, atau reseptor, mengesan isyarat, ia akan mencetuskan protein sel dalaman yang disebut RAS.
RAS kemudian mengaktifkan rangkaian reaksi molekul yang mencetuskan protein lain, termasuk RAF, MEK, dan MAPK.
Jalur ini adalah lata peristiwa molekul yang mengendalikan beberapa proses genetik "hilir" yang mendorong pertumbuhan dengan menghidupkan dan mematikan gen.
Semasa ini sedang berlangsung, sekumpulan protein lain yang disebut penekan tumor mengawasi jalan agar pertumbuhan tidak terkawal. NF1 adalah protein seperti itu.
Menyasarkan laluan RAS / MAPK
Kanser yang melibatkan laluan RAS / MAPK timbul apabila varian dalam satu atau lebih protein yang terlibat mengestabilkan rentetan kejadian molekul dan menyebabkan sel tumbuh di luar kawalan.
Varian ini, atau "perubahan onkogenik," perhatikan penulis, "mendorong pertumbuhan spektrum kanser yang luas."
Tidak banyak kejayaan dalam mengembangkan ubat-ubatan yang menargetkan kecacatan spesifik pada jalur RAS / MAPK itu sendiri atau dalam hasil hilirnya.
Beberapa sebab untuk ini termasuk fakta bahawa kecacatan sukar ditargetkan dengan ubat-ubatan, dan bahawa kanser dengan cepat menjadi tahan terhadap ubat-ubatan yang berfungsi dan segera mencari jalan alternatif melalui jalur tersebut.
Untuk beberapa ketika, dianggap bahawa kecacatan rawan kanser pada RAS / MAPK menyangkut satu atau lebih protein yang mendorong pertumbuhan terlalu banyak.
Walau bagaimanapun, Dr. Bivona menjelaskan bahawa baru-baru ini, para penyelidik telah menemui bahawa penyebabnya adalah bahawa mutasi rawan kanser menjadikan sebahagian protein dalam lata menjadi terlalu sensitif terhadap isyarat pertumbuhan. Dia menyamakannya dengan "menaikkan volume" di seluruh jalan.
Oleh itu, dia dan rakan-rakannya tertanya-tanya apakah menyekat laluan di sumbernya mungkin merupakan strategi yang lebih baik untuk menghentikan pertumbuhan barah. Inilah yang dibuktikan oleh kajian mereka.
Menyasarkan SHP2 ‘mencabut’ jalan
Bekerja dengan Revolution Medicines - yang membiayai sebahagian kajian dan mengembangkan ubat eksperimen - pasukan UCSF menunjukkan bahawa mereka dapat menghentikan pertumbuhan beberapa barah dengan mensasarkan enzim yang disebut SHP2.
SHP2 adalah "molekul perancah" yang memainkan peranan penting pada permulaan jalan RAS / MAK. Ia membolehkan protein reseptor mencetuskan RAS.
Menyekat SHP2 dengan berkesan melepaskan jalan keluar dari isyarat pertumbuhan luaran.
Para penyelidik menguji kesan RMC-4550 pada puluhan barisan sel barah dengan pelbagai protein bermutasi yang dianggap sensitif terhadap isyarat pertumbuhan luaran. Ini termasuk mutasi BRAF kelas 3, mutasi KRAS tertentu, dan mutasi yang menguras NF1 penekan tumor.
Mereka mendapati bahawa sel-sel kanser kulit paru-paru, kolon, pankreas, dan melanoma yang membawa mutasi ini bertindak balas terhadap sebatian tersebut. Ini memperlambat pertumbuhan barah di sel-sel ini, dan, dalam beberapa kes, malah membunuh sel.
Ubat ini menghentikan atau mengecilkan tumor pada tikus
Akhirnya, mereka menguji ubat eksperimen pada tumor barah paru-paru manusia yang telah tumbuh pada tikus. Mereka menggunakan lima model tikus kanser paru-paru bukan sel kecil.
Setiap barah paru-paru mempunyai salah satu mutasi yang telah dikenal pasti oleh pasukan dalam eksperimen garis sel sebelumnya.
Hasil kajian menunjukkan bahawa senyawa tersebut menghentikan pertumbuhan tumor atau menyebabkan tumor menyusut, dengan haiwan mengalami "kesan sampingan yang minimum."
Terdapat rancangan untuk menjalankan ujian manusia pada akhir tahun ini untuk menguji keberkesanan dan keselamatan SHP2-inhibitor yang disebut RMC-4630.
"Sekarang, untuk pertama kalinya, kami pikir kami memiliki strategi umum yang dapat mengatasi subset kanser yang disebabkan oleh RAS / MAPK."
Trever G. Bivona
