Ubat eksperimen mensasarkan kelemahan utama kanser prostat
Sebilangan besar lelaki di Amerika Syarikat dan di seluruh dunia menghadapi diagnosis kanser prostat, dan dalam beberapa kes, tumor berulang sangat tahan sehingga mereka tidak bertindak balas terhadap rawatan. Penyelidikan baru mungkin telah mengetahui mengapa, dan berpotensi bagaimana memusnahkan tumor degil ini.
Institut Kanser Nasional (NCI) menganggarkan bahawa 164,690 orang akan didiagnosis dengan barah prostat pada tahun 2018.
Mereka mencadangkan bahawa lebih daripada 11 peratus lelaki akan menerima diagnosis ini pada suatu ketika sepanjang hayat mereka.
Rawatan untuk kanser prostat boleh merangkumi terapi radiasi, terapi hormon, dan kemoterapi.
Tetapi sayangnya, dalam banyak kes, tumor yang berulang setelah rawatan awal menjadi tidak responsif terhadap terapi.
Dalam kajian penting, para saintis dari University of California, San Francisco (UCSF) tidak hanya menunjukkan faktor-faktor yang menyebabkan beberapa barah prostat begitu tahan, tetapi mereka juga telah mengenal pasti ubat eksperimen yang dapat meneutralkan pertahanan ini dan menghilangkan tumor.
"Kami telah belajar," kata penulis kajian senior Davide Ruggero, "bahawa sel-sel kanser menjadi 'ketagih' terhadap sintesis protein untuk mendorong keperluan mereka untuk pertumbuhan berkelajuan tinggi, tetapi ketergantungan ini juga merupakan tanggungjawab: sintesis protein yang terlalu banyak dapat menjadi toksik. "
"Kami telah menemui pengekangan molekul yang membiarkan sel-sel barah menjaga ketagihan mereka terkawal dan menunjukkan bahawa jika kita membuang pengekangan ini, mereka cepat terbakar di bawah tekanan kerakusan mereka sendiri untuk protein."
Penemuan penyelidik diterbitkan dalam jurnal Perubatan Translasional Sains.
Bentuk agresif mengawal sintesis protein
Penyelidikan sebelumnya yang diketuai oleh Ruggero dan penyelidik lain mendedahkan bahawa banyak jenis barah "terpikat" pada protein - ia mengandungi mutasi genetik yang mendorong kadar sintesis protein yang tinggi. Lebihan ini, saintis menjelaskan, sebenarnya boleh melancarkan proses kematian sel.
Ini adalah sebahagian daripada tindak balas tekanan sel, yang merangkumi perubahan yang berlaku dalam sel akibat pendedahan kepada tekanan pada persekitarannya.
Walau bagaimanapun, perkara yang sama tidak berlaku dalam sel-sel barah prostat yang tahan lasak. Ini, Ruggero dan pasukan menjelaskan, selalunya tidak mengandungi satu, tetapi beberapa mutasi genetik yang mendorong pengeluaran protein yang meningkat.
Namun, bertentangan dengan semua jangkaan, ini tidak mencetuskan kematian sel pada tumor barah prostat. Oleh itu para saintis bertanya: bagaimana barah ini melindungi integriti mereka sendiri, dan bagaimana kita dapat mengganggu mekanisme pertahanan itu?
Untuk menjawab persoalan ini, para penyelidik bekerja dengan tikus yang telah direkayasa secara genetik untuk mengembangkan barah prostat - khususnya, tumor yang menunjukkan sepasang mutasi genetik yang terdapat pada hampir separuh daripada semua individu dengan kanser prostat yang tahan terhadap rawatan.
Mutasi ini mendorong ekspresi berlebihan oncogene MYC (yang mendorong pertumbuhan barah) dan menghalang ekspresi gen PTEN (yang telah dikaitkan dengan penekanan tumor).
Tetapi, yang mengejutkan pasukan, kanker prostat yang menunjukkan mutasi ini juga mempunyai tahap sintesis protein yang lebih rendah - tidak seperti jenis kanser yang kurang agresif, yang hanya menunjukkan satu mutasi.
"Saya menghabiskan masa selama 6 bulan untuk memahami apakah ini benar-benar terjadi, kerana sama sekali tidak seperti yang kami harapkan," akui pengarang kajian Crystal Conn.
Ubat otak eksperimental terbukti berkesan
Apa yang akhirnya difahami oleh Conn adalah bahawa pasangan mutasi yang mengendalikan ekspresi MYC dan PTEN, ketika disatukan, juga mengaktifkan sesuatu yang disebut "tindak balas protein yang tidak dilipat" pada tingkat sel.
Tindak balas ini membolehkan sel barah menjadi tahan terhadap tekanan sel dengan menurunkan tahap sintesis protein. Ia melakukannya dengan mengubah protein yang disebut eIF2a, yang membantu mempermudah pengeluaran protein, menjadi jenis protein lain yang disebut P-eIF2a. Ini mempunyai kesan sebaliknya: untuk mengatur sintesis.
Analisis lebih lanjut yang dilakukan terhadap tumor barah prostat manusia menunjukkan bahawa tahap tinggi P-eIF2a adalah peramal kuat hasil kesihatan negatif pada pasien dengan bentuk barah yang tahan lasak.
Oleh itu, para penyelidik memutuskan untuk terus maju dan menguji apakah menyekat pengeluaran P-eIF2a akan mengubah tindak balas sel barah terhadap tekanan sel dan menjadikannya rentan terhadap kematian sel.
Mereka berkolaborasi dengan Peter Walter, juga dari UCSF, yang pasukan penyelidiknya sendiri mendapati bahawa molekul yang disebut sebagai perencat tindak balas tekanan bersepadu (ISRIB) dapat membalikkan kesan P-eIF2a.
ISRIB sebelumnya tidak dianggap sebagai alat yang berguna dalam rawatan barah. Sebaliknya, Walter dan makmalnya menggunakannya sebagai ubat yang dapat membalikkan kesan kerosakan otak yang teruk pada tikus.
Mekanisme yang dilakukannya, bagaimanapun, mungkin adalah dengan meningkatkan sintesis protein pada neuron yang terjejas.
‘Karya ilmiah yang indah’
Dalam kajian baru itu, Conn dan pasukannya memberikan ISRIB pada tikus yang menghidap barah prostat. Mereka juga mengujinya pada sel barah prostat manusia secara in vitro.
Hasilnya menjanjikan; molekul memulihkan kadar sintesis protein yang tinggi pada barah agresif dengan gabungan mutasi genetik, sehingga mendedahkan mereka kepada tekanan sel yang berterusan dan memicu apoptosis, atau kematian sel.
Juga, para penyelidik melihat bahawa ISRIB tidak mempengaruhi sel yang sihat di sekitar tisu barah.
Pasukan itu kemudian melakukan beberapa eksperimen pada tikus yang menerima transplantasi tisu barah prostat manusia - suatu proses yang dikenali sebagai "xenograft yang berasal dari pesakit."
Mereka mendapati bahawa haiwan yang menerima sampel tumor agresif - dengan mutasi MYC / PTEN - bertindak balas dengan baik terhadap ISRIB, dan tumor mereka menyusut secara drastik.
Tikus yang mendapat cangkok tumor barah prostat yang kurang agresif hanya mengalami kelambatan pertumbuhan tumor sementara.
"Bersama-sama eksperimen ini menunjukkan bahawa menyekat pemberian isyarat P-eIF2a dengan ISRIB melambatkan perkembangan tumor dan juga membunuh sel-sel yang telah maju atau metastasis untuk menjadi lebih agresif," jelas Conn.
Dan pengarang bersama Peter Carroll menambah, "Ini adalah karya ilmiah yang indah yang dapat menyebabkan strategi rawatan novel yang sangat diperlukan untuk lelaki dengan kanser prostat yang sangat maju."
