Bagaimana kita boleh membuat ubat barah yang lebih baik? Kajian memberi penerangan
Penyelidikan yang diterbitkan di Biologi Kimia Sel menggunakan kaedah baru untuk menjelaskan bagaimana ubat mengikat sasaran barah baru.
Membunuh sel tidak sukar. Membunuh sel barah dan membiarkan sel yang sihat tetap utuh, bagaimanapun, adalah perkara lain.
Pencarian ubat antikanker yang secara khusus mematikan enzim yang membolehkan sel barah bertahan tetapi tidak menyebabkan kekacauan pada tisu yang sihat sedang berlangsung.
Penyelidik dari Universiti Uppsala dan Institut Karolinska di Stockholm, kedua-duanya di Sweden - bersama dengan rakan-rakan di University of Oxford di United Kingdom - mungkin telah melakukan hal itu dengan mengembangkan teknik baru yang menunjukkan bagaimana ubat-ubatan menghambat barah baru yang disasarkan diydroorotate dehydrogenase ( DHODH).
Michael Landreh, Ph.D. - seorang penolong profesor di Jabatan Mikrobiologi, Tumor dan Biologi Sel di Institut Karolinska - memberitahu Berita Perubatan Hari Ini mengenai penyelidikan pasukan.
"Kemungkinan untuk membunuh sel barah secara selektif ketika meninggalkan tisu yang sihat tidak terjejas baru-baru ini ditemui oleh makmal Sonia Lain [… di] Karolinksa Institute yang mengenal pasti perencat DHODH dalam skrin tidak berat sebelah […] untuk aktiviti antikanker yang luas," katanya.
Tetapi mengkaji ubat mana yang berkesan mematikan protein terikat membran, seperti DHODH, secara teknikalnya sangat mencabar. Pasukan ini harus mengembangkan teknik baru untuk mengatasi kesulitan ini.
Kimia dan simulasi komputer
DHODH adalah enzim yang terletak di membran mitokondria, pusat tenaga sel. Di sini, ia terlibat dalam sintesis blok bangunan baru untuk DNA, kod genetik. Proses ini sangat penting untuk pembelahan sel, dan mematikannya terbukti berkesan membunuh sel barah payudara.
Dengan menggunakan teknik kimia yang disebut spektrometri jisim asli membolehkan pasukan penyelidik menentukan molekul mana yang mengikat DHODH.
Para saintis sering menguji sebatian ubat baru pada enzim setelah ia diasingkan dari sel. Walau bagaimanapun, membran sel mengandungi pelbagai lipid - atau molekul lemak - jadi Prof Landreh dan rakan-rakannya mempelajari DHODH dalam kombinasi dengan lipid dari mitokondria.
Penemuan pasukan ini menunjukkan bahawa kemungkinan brekinar ubat barah menghalang DHODH lebih kuat dengan adanya lipid.
"Yang mengejutkan, kami melihat satu ubat nampaknya mengikat lebih baik pada enzim ketika molekul seperti lipid hadir," kata Prof Landreh.
Seterusnya, Erik Marklund, Ph.D. - dari Jabatan Kimia di Universiti Uppsala - dan pasukannya menggunakan simulasi dinamik molekul untuk menunjukkan bagaimana interaksi antara DHODH, lipid, dan brequinar berlaku.
Dadah meniru substrat semula jadi
Koenzim Q10 mengaktifkan DHODH. Analisis Marklund menunjukkan bagaimana Q10 mengikat DHODH: lipid diperlukan untuk menstabilkan interaksi antara kedua pasangan.
“Simulasi kami menunjukkan bahawa enzim menggunakan beberapa lipid sebagai sauh di membran. Semasa mengikat lipid ini, sebahagian kecil enzim melipat menjadi penyesuai yang membolehkan enzim mengangkat substrat semula jadi dari membran, ”jelas Marklund.
"Nampaknya ubat itu, kerana mengikat di tempat yang sama, memanfaatkan mekanisme yang sama," tambahnya.
Di dalam makalah itu, dia lebih lanjut mengesyorkan agar perencat DHODH harus dirancang untuk memanfaatkan interaksi ini antara enzim dan lipid secara khusus.
Mengulas mengenai kesan penyelidikan, penulis bersama Prof Sir David Lane, dari Institut Karolinska, mengatakan, "Kajian ini membantu menjelaskan mengapa beberapa ubat mengikat secara berbeza dengan protein dan protein terpencil yang ada di dalam sel."
"Dengan mempelajari struktur dan mekanisme asli untuk sasaran barah, menjadi mungkin untuk memanfaatkan ciri-ciri mereka yang paling jelas untuk merancang terapi baru, lebih selektif."
Prof Sir David Lane
Bagaimana pasukan merancang untuk menggunakan penemuan ini dalam memerangi barah?
"Kumpulan ini sekarang bertujuan untuk memanfaatkan kemampuan mengikat membran spesifik DHODH untuk menyesuaikan perencatnya dengan lebih baik untuk memungkinkan penghambatan enzim yang lebih spesifik pada sel barah." Prof Landreh memberitahu MNT.
