Kompaun yang baru dibuat meningkatkan imuniti anti-barah
Para saintis mungkin telah menemukan cara untuk mengaktifkan "sel T pembunuh semula jadi" tubuh dalam memerangi barah. Penemuan ini mungkin membawa kepada rawatan yang lebih berkesan yang menghentikan barah daripada merebak.
Kajian baru - kini diterbitkan dalam jurnal Biologi Kimia Sel - diketuai oleh profesor kimia Amy Howell, dari University of Connecticut di Mansfield.
Selama bertahun-tahun, Prof Howell dan pasukannya mencari sebatian yang akan mengaktifkan sel-sel imun manusia yang disebut sel T pembunuh semula jadi invarian (iNKT).
Sel iNKT memberi sistem kekebalan tubuh kita peluru penting dalam memerangi jangkitan tetapi juga melawan penyakit seperti barah, lupus, dan multiple sclerosis.
Kajian lama menunjukkan bahawa sebatian tertentu dapat mengaktifkan sel iNKT pada tikus dengan merangsang tindak balas jenis sel imun lain yang disebut sitokin.
Namun, sehingga kini, pencapaian yang serupa dalam sel manusia telah menghindari para saintis - sebahagiannya kerana mengaktifkan sel iNKT melepaskan pelbagai jenis sitokin: ada yang merangsang tindak balas imun, sementara yang lain menghalangnya.
Tetapi sekarang, para penyelidik telah menemui jalan keluar dari teka-teki ini, setelah merancang sebatian khusus agar tidak mencetuskan reaksi imun yang bertentangan.
Kompaun tersebut dipanggil AH10-7. Prof Howell mengatakannya, "Salah satu tujuan dalam bidang ini adalah untuk mengenal pasti sebatian yang menghasilkan tindak balas yang lebih berat sebelah atau selektif dari sel iNKT, dan kami dapat memasukkan fitur pada AH10-7 yang melakukannya."
AH10-7 berjaya di mana orang lain telah gagal
Kompaun baru telah dirancang supaya secara selektif hanya menargetkan sitokin jenis tumor tertentu: sitokin Th1.
Para penyelidik telah berusaha mencapainya selama beberapa dekad, dengan kajian sebelumnya menunjukkan bahawa versi sintetik apa yang disebut ligan α-GalCer - iaitu ligan yang mengatur tindak balas autoimun dan bagaimana sistem imun kita bertindak balas terhadap tumor - dapat melawan tumor pada tikus.
Untuk membuat versi sintetik yang berkesan untuk manusia, Prof Howell dan pasukannya membuat dua perubahan utama terhadapnya.
Pertama sekali, mereka menambahkan ester hidrokinnamil ke gula dalam ligan, yang menstabilkannya dan meningkatkan kemampuannya untuk mengaktifkan sel iNKT dengan menahannya dekat dengan permukaan molekul antigen.
Kedua, mereka mengubah asas molekul, yang menjadikan sebatian tersebut menargetkan sitokin Th1 secara eksklusif.
Kedua-dua perubahan ini berfungsi secara sinergis untuk menjadikan sebatian tersebut lebih berkesan dalam mengaktifkan sel iNKT manusia, jelas Prof Howell.
AH10-7 berfungsi pada tikus dengan sel seperti manusia
Penulis kajian yang sesuai Jérôme Le Nours, ahli biologi struktur di Monash University di Melbourne, Australia, menjelaskan teknologi yang mereka gunakan untuk melihat kompaun itu di tempat kerja.
"Dengan mengekspos bentuk kristal kompleks molekul ke sinar X-intensiti tinggi di Australian Synchrotron," kata Le Nours, "kami dapat memperoleh gambaran 3-D terperinci mengenai interaksi molekul antara pembunuh semula jadi invarian Reseptor sel T dan AH10-7. "
"Ini membolehkan kami mengenal pasti faktor struktur yang bertanggungjawab untuk potensi AH10-7 dalam mengaktifkan sel iNKT. Wawasan berharga ini dapat menyebabkan pengembangan ligan anti-metastatik yang lebih berkesan, ”tambahnya.
Akhirnya, para penyelidik juga menguji sebatian pada tikus yang telah diubahsuai secara genetik untuk meniru tindak balas sel iNKT manusia. AH10-7 berjaya menghentikan sel melanoma daripada tumbuh dan menyebar.
Pengarang bersama kajian José Gascón, seorang profesor kimia bersekutu di University of Connecticut, merangkum penemuan tersebut.
"Kami mensintesis sebatian baru, menunjukkan keberkesanannya dengan data biologi, dan belajar lebih banyak mengenai interaksinya dengan protein melalui kristalografi sinar-X dan analisis komputasi."
"Kami menyediakan protokol agar para saintis lain dapat merancang molekul yang berkaitan secara rasional yang menghasilkan respons yang diinginkan dari sel iNKT," tambahnya.
