Penyelidik menemui kombo ubat baru untuk mencabar barah
Para penyelidik telah menemui bahawa kombinasi ubat tertentu mungkin mempunyai kesan yang lebih signifikan terhadap melanoma, sejenis barah yang biasanya terjadi pada kulit, daripada ubat lain.
Menurut kajian baru-baru ini, salah satu kaedah terbaik untuk menyekat melanoma adalah dengan menggunakan inhibitor protein kinase, yang menghalang tindakan enzim khusus tertentu.
Kelemahan utama merawat orang dengan jenis barah ini dengan perencat protein kinase adalah mereka sering mendapat ketahanan terhadap ubat-ubatan, menjadikannya tidak berkesan.
Walau bagaimanapun, penyelidik dari Massachusetts Institute of Technology di Cambridge, percaya mereka mungkin telah menemui cara untuk meningkatkan kesan perencat protein kinase dan mencegah penentangan terhadapnya.
Pakar menunjukkan bahawa menggabungkan penghambat protein kinase dengan ubat ribonuclease dapat meningkatkan rawatan melanoma.
Ribonuklease dapat "menguraikan" RNA, molekul yang membantu mengekod dan menyahkod gen, serta mengatur ekspresi gen. Mereka juga memasang "perisai" terhadap virus RNA, yang merupakan bahan genetik dari virus agresif tertentu.
"Kami mendapati bahawa ubat ribonuklease ini dapat dipasangkan dengan agen kemoterapi barah yang lain, dan tidak hanya itu, pasangan ini masuk akal dari segi biokimia yang mendasari," jelas Prof Ronald Raines, pengarang kanan kajian baru itu.
Para penyelidik melaporkan penemuan mereka dalam isu semasa Terapi Kanser Molekul jurnal.
Muncul dengan ubat baru
Raines dan para penyelidik yang bekerja di makmalnya telah mempelajari ribonuklease selama lebih kurang 20 tahun, dengan tujuan menghasilkan ubat barah baru.
Pada saat yang sama, tim peneliti juga telah mempelajari "inhibitor ribonuklease," yang merupakan protein yang menyekat ribonuklease. Protein ini memberi kesan negatif kepada sel sekiranya aktivitinya tidak terhad.
Inhibitor ribonuclease yang terikat pada ribonuclease mempunyai separuh hayat (pengukuran berapa lama zat dapat mengekalkan aktivitinya) sekurang-kurangnya 3 bulan, jelas Prof Raines.
"Itu bermaksud sekiranya ribonuclease menyerang sel, ada sistem pertahanan yang luar biasa," tambahnya.
Untuk membuat ubat anti-barah ribonuklease yang dapat mereka uji dalam percubaan, para penyelidik mengubah ribonuclease sehingga perencatnya akan mengikatnya dengan lebih ketat, memberikan molekul yang terikat hanya separuh masa hanya beberapa saat.
Pasukan menjelaskan bahawa dalam percubaan klinikal fasa I, ubat ribonuclease telah berjaya menstabilkan barah pada kira-kira 20 peratus peserta.
'Persimpangan dua strategi secara kebetulan'
Dalam kajian semasa, para penyelidik memutuskan untuk mengembangkan perencat ribonuclease pada sel manusia dan bukan pada Escherichia coli (E coli), yang menjadi pendekatan mereka hingga saat itu.
Para penyelidik mendapati bahawa versi ini dapat mewujudkan ikatan yang 100 kali lebih kuat daripada perencat yang dihasilkan E coli, walaupun proteinnya sama strukturnya.
Ketika mereka melihat mengapa penghambat ribonuklease yang dihasilkan dalam sel manusia membentuk ikatan yang ketat, para penyelidik mendapati bahawa mereka mempunyai kumpulan fosfat tambahan, yang melekat melalui proses yang dikenali sebagai "fosforilasi," dan yang sepertinya memberi mereka kekuatan tambahan.
Selain itu, fosforilasi berlaku berkat tindakan protein kinase, yang merupakan bagian dari jalur isyarat yang dijuluki "ERK," yang juga kebetulan terlalu aktif pada banyak sel barah.
Dua penghambat protein kinase yang digunakan dalam rawatan melanoma - trametinib dan dabrafenib - dapat menyekat jalan ini. Pemerhatian ini membolehkan para penyelidik mencari kaitan antara ribonuklease dan protein kinase, yang menunjukkan barisan serangan baru terhadap barah.
"Ini adalah persimpangan kebetulan dari dua strategi yang berbeza kerana kami beralasan bahawa jika kami dapat menggunakan ubat ini untuk mencegah fosforilasi penghambat ribonuklease, maka kami dapat membuat ribonuklease lebih kuat dalam membunuh sel barah."
Prof Ronald Raines
Pendekatan baru yang menjanjikan
Semasa menguji hipotesis ini pada sel melanoma manusia, para penyelidik mendapati bahawa mereka berada di jalan yang betul. Kombinasi perencat kinase dan ribonuclease lebih berkesan terhadap sel barah, dan para penyelidik memberikannya pada kepekatan yang lebih rendah.
Inhibitor kinase menghentikan fosforilasi ribonuclease, kedua-duanya memudahkan aktivitinya terhadap RNA, dan menjadikannya berpotensi membahayakan kesihatan sel.
Akhirnya, para penyelidik bertujuan untuk menguji pendekatan ini pada penderita barah, dengan harapan bahawa kombo ubat baru akan mencegah tumor barah menjadi tahan terhadap rawatan. Langkah pertama, bagaimanapun, adalah menguji kombinasi dalam model tetikus.
Pasukan ini juga telah merekayasa secara genetik sekumpulan tikus yang tidak menghasilkan ribonuklease. Mereka bertujuan untuk menggunakan tikus untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana ribonuklease berfungsi secara semula jadi.
"Kami berharap dapat menjelajah hubungan dengan beberapa syarikat farmaseutikal yang mengembangkan penghambat laluan ERK, untuk bekerjasama dan menggunakan ubat ribonuklease kami bersama dengan perencat kinase," kata Prof Raines.
