PARA SAINTIS MENEMUI POTENSI ANTI-PENUAAN PADA UBAT LAMA

Ujian klinikal sedang dijalankan untuk menguji sama ada rapamycin, ubat yang telah berfungsi sebagai penekan imun selama beberapa dekad, juga dapat merawat barah dan neurodegenerasi. Para saintis juga berminat untuk meneroka sifat anti penuaan.

Para saintis mungkin telah menemui faedah anti-penuaan dan neuroprotektif dalam ubat imunosupresan yang ada.

Rapamycin mendapat namanya dari Rapa Nui, istilah asli untuk Pulau Paskah. Pada tahun 1960-an, saintis pergi ke pulau itu untuk mencari antimikroba baru. Mereka mendapati bahawa tanah pulau itu menyimpan bakteria yang mengandung "sebatian dengan sifat antijamur, imunosupresif, dan antitumor yang luar biasa."

Selama bertahun-tahun, saintis percaya bahawa rapamycin memberikan sebahagian besar kesannya dengan menyekat sasaran mekanisme rapamycin (mTOR) yang sesuai. Namun, mereka juga mengesyaki bahawa ubat itu dapat melalui lebih daripada sekadar jalur isyarat sel ini.

Sekarang, dengan mengungkap sasaran sel kedua untuk rapamycin, satu kajian baru-baru ini menawarkan pandangan berharga mengenai potensi ubat sebagai agen neuroprotektif, anti-penuaan.

Sasaran kedua adalah protein yang disebut mucolipin 1 berpotensi reseptor sementara (TRPML1). Mensasarkan TRPML1 nampaknya memacu proses kitar semula yang menghentikan sel-sel yang tersumbat dengan bahan buangan dan protein yang rosak.

Pengumpulan protein yang rosak dalam sel adalah ciri penuaan. Ia juga merupakan ciri penyakit Alzheimer, Parkinson, dan penyakit neurodegeneratif lain.

Kajian ini adalah hasil kerja penyelidik di University of Michigan di Ann Arbor dan Universiti Teknologi Zhejiang di China. Mereka melaporkan penemuan mereka baru-baru ini Biologi PLOS kertas.

Penyelidik kajian utama adalah Haoxing Xu, yang mengawasi makmal di Jabatan Biologi Molekul, Selular, dan Pembangunan, di University of Michigan.

"Pengenalpastian sasaran baru rapamycin memberikan wawasan dalam mengembangkan generasi rapamycin berikutnya, yang akan memberi kesan yang lebih spesifik pada penyakit neurodegenerative," kata penulis kajian bersama Wei Chen, yang bekerja di makmal Xu.

Rapamycin dan autophagy

Sejak penemuan rapamycin, pelbagai kegunaannya sebagai penekan imun telah meluas dari mencegah penolakan imunisasi pemindahan organ ke lapisan stent yang menyokong pembukaan arteri koronari.

Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA) juga telah menyetujui beberapa derivatif rapamycin, atau “rapalogs,” untuk ujian klinikal untuk menilai keberkesanannya dalam menargetkan sel barah dan merawat penyakit neurodegeneratif. Di samping itu, kajian pada mamalia, lalat, dan organisma lain menunjukkan bahawa rapamycin dapat memanjangkan jangka hayat.

Apabila rapamycin menyekat mTOR, ia menghentikan pertumbuhan sel. Itulah sebabnya pembangun ubat tertarik dengan potensinya sebagai agen antikanker kerana pertumbuhan sel yang tidak terkawal adalah ciri utama kanser.

Walau bagaimanapun, menyekat mTOR juga menggerakkan autophagy. Autophagy adalah proses sel lain yang membersihkan dan mengitar semula komponen dan protein sel yang rosak yang mempunyai bentuk yang salah dan tidak berfungsi dengan betul.

Autophagy bergantung pada petak kitar semula sel yang disebut lisosom untuk memecah bahan buangan menjadi blok bangunan molekul yang boleh digunakan semula oleh sel.

"Fungsi utama lisosom adalah untuk menjaga keadaan sel yang sihat kerana ia merosakkan bahan berbahaya di dalam sel," jelas penulis kajian bersama Xiaoli Zhang, yang juga bekerja di makmal Xu.

"Semasa keadaan tekanan," tambahnya, "autophagy dapat menyebabkan [...] kelangsungan hidup sel dengan merosakkan komponen yang tidak berfungsi dan menyediakan blok bangunan sel, seperti asam amino dan lipid."

TRPML1 dan lisosom

TRPML1 adalah protein yang duduk di permukaan lisosom dan bertindak sebagai saluran untuk ion kalsium. Ia menyampaikan isyarat yang mengawal fungsi lisosom.

Pasukan ini menggunakan "clamp patch lisosom" untuk menyiasat peranan TRPML1. Teknik yang sangat canggih ini membolehkan para penyelidik memerhatikan operasi saluran tersebut. Pasukan ini menggunakan kultur sel mamalia dan manusia dalam kajian mereka.

Dengan menggunakan patch clamp, pasukan dapat menunjukkan bahawa rapamycin dapat membuka saluran TRPML1 di lisosom sel secara bebas dari mTOR. Tidak kira sama ada mTOR aktif atau tidak aktif; kesannya sama.

Para penyelidik juga mendapati bahawa rapamycin tidak dapat mencetuskan autophagy pada sel yang kekurangan TRPML1. Ini menunjukkan bahawa rapamycin memerlukan TRPML1 untuk meningkatkan autophagy.

Penulis menyimpulkan bahawa "pengenalpastian TRPML1 sebagai sasaran [rapamycin] tambahan, bebas dari mTOR, dapat menyebabkan pemahaman mekanis yang lebih baik mengenai kesan [rapamycin] pada pembersihan sel."

"Kami fikir TRPML1 lisosomal dapat menyumbang secara signifikan kepada kesan neuroprotektif dan anti-penuaan rapamycin," kata Chen.