'Kimia spontan' boleh mendorong Alzheimer
Walaupun telah berpuluh tahun melakukan penyelidikan, penyakit Alzheimer masih menyimpan banyak misteri. Satu kajian baru-baru ini bertanya sama ada perubahan spontan pada kimia protein dapat membantu menjelaskan ciri-ciri neurologi Alzheimer.
Penyakit Alzheimer adalah bentuk demensia yang paling biasa; kini menjejaskan kira-kira 5.5 juta orang di Amerika Syarikat.
Seperti sekarang, tidak ada penawar, dan para penyelidik masih berusaha untuk mengatasi apa yang membuat Alzheimer berdetak.
Fokus utama penyelidikan perubatan adalah plak dan kekusutan, penanda berasaskan protein otak Alzheimer.
Makalah terbaru, diterbitkan dalam Sains Pusat ACS, bertanya apakah ciri-ciri ini mungkin terjadi kerana apa yang mereka sebut sebagai "kimia spontan."
Plak dan kusut
Plak terdiri daripada protein yang disebut beta-amyloid. Biasanya, protein ini dibersihkan oleh sel, tetapi di otak Alzheimer, protein ini bersatu dalam gumpalan antara sel saraf.
Protein yang disebut tau membentuk kusut neurofibrillary, yang berkembang di dalam sel otak. Tau dikaitkan dengan mikrotubulus, yang panjang, nipis, struktur tiub yang memberi sokongan kepada sel.
Di Alzheimer, tau diubah, dan mikrotubulus tidak dapat terbentuk dengan betul; sebaliknya, mereka membentuk filamen berpintal.
Walaupun pemahaman yang baik mengenai penanda protein Alzheimer, masih belum jelas mengapa mereka berkembang.
Seperti yang dijelaskan oleh Prof Ryan R. Julian, penyelidik utama kajian semasa, "Teori dominan, berdasarkan penumpukan beta-amiloid, telah ada selama beberapa dekad, dan puluhan ujian klinikal berdasarkan teori itu telah dicoba, tetapi semuanya telah gagal. "
Penyimpanan Lysosomal
Walaupun plak dan kusut hampir menjadi nama rumah tangga, aspek lain dari penyakit Alzheimer kurang dikenali: penyimpanan lisosom.
Lisosom, yang terdapat di dalam sel, pada dasarnya adalah beg enzim. Mereka bertindak sebagai sistem pembuangan sampah sel dengan memotong protein lama atau pecah dan menghantar bahagian komponen untuk dikitar semula.
Kadang kala, lisosom gagal - jika mutasi genetik mengganggu pembinaan salah satu enzimnya, ia menghasilkan penyakit penyimpanan lisosom.
Dalam keadaan yang jarang berlaku, protein memasuki lisosom untuk dipecah, tetapi kerana enzim yang relevan rosak atau tidak ada, protein hanya dimasukkan ke dalam lisosom, menghalangnya berfungsi. Sel mencatat ralat ini dan mencipta lisosom baru. Sekiranya itu juga gagal, prosesnya akan berulang.
Lama kelamaan, sel menjadi dipenuhi dengan lisosom yang rosak dan mati. Sekiranya ini berlaku pada neuron - yang tidak membelah - apabila mati, ia tidak akan diganti.
"Otak orang yang mengalami gangguan penyimpanan lisosomal […] dan otak orang yang mempunyai penyakit Alzheimer adalah serupa, dari segi penyimpanan lisosom."
Prof Ryan R. Julian
Menurut penulis kajian, kesamaan ini termasuk "penyimpanan produk lisosomal yang gagal, pengumpulan plak pikun, dan pembentukan kusut neurofibrillary."
Mereka meneruskan, "Sebenarnya, imbasan mikroskop elektron gambar penyimpanan lisosom (dalam neuron) hampir tidak dapat dibezakan antara kedua penyakit tersebut."
Kimia yang halus dan spontan
Para penyelidik, dari University of California, Riverside, percaya bahawa beta-amyloid dan tau mengalami perubahan kimia yang menghalang lisosom daripada memecahnya; secara khusus, mereka mengalami isomerisasi atau epimerisasi.
Dalam kedua perubahan kimia ini, yang dapat terjadi secara spontan, asid amino yang membentuk protein diubah.
Perubahannya halus, tetapi cukup untuk mencegah enzim yang sangat spesifik memecahnya. Prof Julian menjelaskan bahawa ia seperti "seperti memasang sarung tangan kiri di tangan kanan anda."
Perubahan kimia spontan kemungkinan besar berlaku pada protein jangka panjang, seperti yang terlibat dalam Alzheimer.
Walaupun para saintis tahu bahawa beta-amyloid dan tau mengalami perubahan ini, menurut Prof Julian, "Tidak ada yang pernah melihat apakah pengubahsuaian ini dapat mencegah lisosom dapat memecah protein."
Yang penting, penyimpanan lisosomal berlaku sebelum pembentukan plak, yang dipercayai oleh penulis menunjukkan bahawa disfungsi lisosom mungkin memainkan peranan kausal.
Isomer dan epimer
Dengan menggunakan spektrometri massa dan kromatografi cecair, para saintis menunjukkan bahawa versi beta-amiloid dan tau yang diisomerkan atau ditiru, seperti yang diramalkan, tidak dipecah oleh enzim lisosom.
Mereka juga menjalankan ujian di lisosom sel tikus hidup. Sekali lagi, protein yang diubah secara kimia tidak tahan terhadap kekuatan enzimatik lisosom.
"Protein jangka panjang menjadi lebih bermasalah seiring bertambahnya usia dan dapat menyumbang kepada penyimpanan lisosomal yang dilihat di [...] Alzheimer. Sekiranya kita betul, ini akan membuka jalan baru untuk rawatan dan pencegahan penyakit ini. "
Prof Ryan R. Julian
Penulis berharap bahawa pendekatan baru ini, suatu hari, dapat menghasilkan gelombang baru ubat Alzheimer.
Prof Julian percaya bahawa penyimpanan lisosomal dapat dicegah dengan mengitar semula protein "sehingga tidak cukup lama untuk melakukan pengubahsuaian kimia ini. Pada masa ini, tidak ada ubat yang tersedia untuk merangsang kitar semula ini. "
Kajian ini memberikan gambaran baru mengenai bagaimana dan mengapa penyakit Alzheimer mungkin bermula. Tetapi, kerana ini adalah pertama kalinya sebuah kajian menyelidiki penyimpanan lisosom dan perubahan kimia spontan dalam tau dan beta-amyloid, perlu beberapa saat sebelum membawa kepada intervensi yang berkesan.
