Ubat ini gagal merawat barah, tetapi boleh meningkatkan demensia
Demensia - istilah payung untuk pelbagai keadaan neurodegeneratif yang melibatkan kehilangan ingatan dan bentuk gangguan kognitif lain - sukar untuk dirawat kerana penyebabnya masih belum diketahui. Walau bagaimanapun, para penyelidik membuat kemajuan yang sukar.
Dr. Kenneth Kosik, Profesor Neurosains Harriman di University of California (UC), Santa Barbara baru-baru ini mengetuai pasukan pakar yang memfokuskan penggunaan ubat yang diketahui untuk merawat penumpukan toksik protein yang disebut "tau" di otak .
Biasanya, protein tau berperanan dalam menstabilkan mikrotubulus. Ini adalah unsur akson, "batang" yang menghubungkan neuron (sel otak) bersama dan membolehkannya berkomunikasi.
Seseorang mungkin "memikirkan [protein tau] sebagai ikatan di landasan kereta api yang menyatukan trek mikrotubulus bersama," jelas Dr. Kosik.
Namun, mungkin sebagai hasil mutasi, protein tau kadang-kadang salah, yang bermaksud bahawa mereka menjadi lengket dan tidak larut, "menyumbat" hubungan antara sel otak.
Perubahan ini selaras dengan perkembangan bentuk demensia yang disebut "frontotemporal dementia," yang mempengaruhi lobus temporal dan frontal otak, yang mengakibatkan gangguan ekspresi emosi, tingkah laku, dan kemampuan membuat keputusan.
“Pesakit pada awalnya tidak menunjukkan banyak masalah, jika ada, masalah ingatan dalam keadaan ini. Mereka cenderung menunjukkan lebih banyak masalah psikiatri, selalunya dengan keperibadian impulsif di mana mereka menunjukkan tingkah laku yang tidak sesuai, ”catat Dr. Kosik.
Jalan baru untuk terapi demensia
Dalam kajian semasa, pasukan Dr. Kosik mengumpulkan sampel sel kulit dari individu yang mengalami mutasi bentuk tau. Kemudian, di makmal, para saintis mengubah sel-sel sampel ini menjadi sel stem dan kemudian menjadi neuron sehingga mereka dapat mengesan jenis mutasi genetik yang mempengaruhi tau.
Penemuan tersebut, yang dilaporkan oleh penyelidik dalam jurnal tersebut Perubatan Translasional Sains, menunjukkan bahawa tiga gen menunjukkan disregulasi dalam mutasi tau.
Dari ketiga-tiga gen ini, pasukan memberi tumpuan kepada satu - RASD2 - yang mendorong aktiviti molekul penghasil tenaga yang dipanggil GTPases.
"Orang-orang telah membincangkan gen ini sebagai kemungkinan terlibat dalam penyakit Huntington, yang merupakan penyakit neurodegeneratif lain," jelas Dr. Kosik, sambil menambah bahawa RASD2 dan gen lain yang serupa dipanggil RAS telah menarik banyak perhatian dari penyelidik kerana nampaknya responsif terhadap dadah.
"Ada ubat-ubatan atau ubat-ubatan yang berpotensi atau molekul kecil di luar sana yang dapat mempengaruhi tahap gen ini," Dr. Kosik mencatat.
Semasa belajar RASD2, para penyelidik tertarik dengan GTPase yang disebut RHES, yang dikodkan oleh gen ini. Walau bagaimanapun, sementara aktiviti RHES sebagai protein adalah fokus kajian yang biasa, pasukan berminat dengan aspek lain dari GTPase ini.
"Apa yang akhirnya kami fokuskan adalah kenyataan bahawa protein ini dan semua anggota keluarganya melekat pada membran sel dengan cara yang sangat menarik," kata Dr. Kosik.
RHES, jelasnya, melekat pada bahagian dalam membran sel melalui rantai karbon yang dikenali sebagai "kumpulan farnesil." Para saintis merujuk kepada proses penyambungan sebagai "farnesylation."
Bekerja dengan ubat yang ada
"Ada enzim yang disebut farnesyl transferase yang mengambil protein ini, RHES, dan melekatkannya ke membran, dan kami memutuskan untuk fokus pada reaksi itu," kata Dr. Kosik, mengakui bahawa "[i] sedikit melompat ke pergi ke arah. "
Penyelidikan yang lalu mengenai farnesyl transferase telah memfokuskan pada mengganggu farnesylation, dengan hipotesis bahawa tindakan ini dapat membantu merawat tumor barah. Sebenarnya, "[i] ternyata ubat-ubatan dalam kategori ini, yang disebut inhibitor farnesyltransferase, telah diuji pada manusia," Dr. Kosik menunjukkan.
Dia menyatakan bahawa ubat-ubatan ini "selamat," walaupun "tidak berfungsi dengan barah." Mungkinkah perencat farnesyltransferase berfungsi sebagai rawatan demensia? Itulah yang ditentukan oleh penyelidik UC Santa Barbara.
Mereka menguji ubat yang gagal sebagai rawatan barah - Lonafarnib - pada model demensia tikus, dan percubaan ini menjanjikan. Tikus yang menunjukkan tingkah laku tidak menentu pada 10 minggu berkelakuan normal pada 20 minggu.
Ketika mereka memeriksa otak tikus, para saintis mendapati bahawa ubat tersebut telah menghentikan keradangan dan kerosakan tisu di otak. Ini juga telah mengurangkan bilangan kekusutan tau - penumpukan melekit ini, sebenarnya, semuanya hilang di hippocampus, kawasan otak yang memainkan peranan paling penting dalam ingatan ingatan.
"Ubatnya sangat menarik. Tampaknya ia mempunyai efek selektif hanya pada bentuk tau yang cenderung membentuk kekusutan neurofibrillary, ”Dr. Kosik memerhatikan.
Menjanjikan tetapi kini tidak terhad
Untuk memastikan bahawa Lonafarnib bertindak dengan menyerang RHES farnesylated, para penyelidik melihat satu set model demensia tetikus di mana mereka mengaktifkan gen yang menyekat pengeluaran RHES.
Dalam kes ini, tingkah laku tikus bertambah baik dengan cara yang sama dengan rawatan Lonafarnib, yang membuktikan bahawa tindakan ubat terhadap RHES farnesylated bertanggung jawab atas manfaatnya.
"Ini membuat kita mulai berfikir bahawa walaupun memang ubat itu adalah perencat farnesyl transferase umum, salah satu cara ia berfungsi adalah dengan secara khusus mensasarkan farnesilasi RHES. Dan, untungnya, perencatan farnesil lain yang juga dilakukannya tidak beracun. "
Kenneth Kosik
Kini, para saintis UC Santa Barbara berminat untuk menjalankan penyelidikan mereka ke langkah seterusnya dan sedang berusaha untuk mengadakan ujian klinikal pertama dengan sukarelawan manusia.
Langkah pertama dari sini, pasukan menerangkan, adalah memastikan ubat itu dapat menembusi otak manusia dan mencapai sasarannya: RHES farnesylated dalam neuron.
Namun, para penyelidik sudah menghadapi halangan besar kerana pembuat Lonafarnib saat ini sedang menguji ubat tersebut untuk petunjuk lain, iaitu sebagai rawatan untuk gangguan genetik yang disebut progeria.
Oleh itu, Lonafarnib terlarang sehingga keputusan percubaan ini masuk dan ubat mendapat persetujuannya. "Ini adalah cabaran besar," Dr. Kosik mengakui.
