Bolehkah penyuntingan epigenom mencegah gangguan perkembangan?
Dengan menggunakan alat kejuruteraan genetik jenis baru yang disebut penyuntingan epigenome pada tikus, saintis telah memulihkan penyelewengan pada otak yang berkembang yang timbul dari mutasi gen.
Penyuntingan epigenome adalah cara mengubah ekspresi, atau membaca, gen tanpa mengubah kod DNA yang mendasarinya.
Pasukan dari Johns Hopkins University di Baltimore, MD, mengetuai pasukan tersebut Komunikasi Alam kajian yang menumpukan pada protein C11orf46.
Salah satu pengarang kajian yang sesuai adalah Dr. Atsushi Kamiya, yang merupakan profesor psikiatri dan sains tingkah laku di Johns Hopkins University School of Medicine.
Pada manusia, mutasi pada bahagian DNA yang mengandungi C11orf46 gen boleh menyebabkan sindrom WAGR, keadaan genetik yang boleh menyebabkan kecacatan intelektual dan merosakkan banyak sistem badan.
Para penyelidik mendapati bahawa C11orf46 mengarahkan pengembangan corpus callosum, yang merupakan ikatan serat saraf yang kompleks yang menghubungkan bahagian kanan dan kiri otak.
Sekiranya corpus callosum tidak terbentuk dengan betul, ia boleh menimbulkan gangguan perkembangan otak, seperti autisme, dan jenis kecacatan intelektual yang boleh berlaku dalam sindrom WAGR.
Membungkam gen
Nama lain untuk sindrom WAGR adalah sindrom penghapusan kromosom 11p13 kerana mutasi yang menyebabkannya merangkumi penghapusan DNA di kawasan tertentu kromosom 11. C11orf46 gen duduk di rantau ini.
Untuk mengkaji kesan kehilangan protein C11orf46, para penyelidik membungkam gen pengekodannya pada tikus.
Namun, alih-alih menghapus gen secara langsung, mereka mengurangkan ekspresinya menggunakan alat penyuntingan epigenome.
Dengan alat ini, saintis dapat mengubah kemasan kromatin DNA daripada kod DNA itu sendiri.
Perubahan ini menyukarkan pembaca DNA sel untuk membaca kod DNA protein, dengan hasilnya sel menghasilkan lebih sedikit.
Pasukan ini mendapati bahawa tikus yang menghasilkan kurang protein C11orf46 gagal mengembangkan corpus callosum dengan betul di otak mereka. Kerosakan otak serupa dengan yang berlaku pada sindrom WAGR.
Pengeditan epigenome mengembalikan ikatan akson
Ketika para penyelidik melihat lebih dekat, mereka mendapati bahawa tikus yang menghasilkan kurang protein C11orf46 memiliki ekspresi yang lebih tinggi dalam gen yang membuat protein lain yang disebut Semaphorin 6A.
Semaphorin 6A mempunyai peranan penting dalam memandu arah pertumbuhan akson neuron pada otak yang sedang berkembang.
Dengan pengeditan epigenome lebih lanjut yang mengubah ekspresi gen yang berkaitan, SEMA6A, para penyelidik dapat mengurangkan Semaphorin 6A pada tikus dan mengembalikan ikatan akson neuron agar menyerupai tikus normal.
"Penyuntingan epigenetik yang dipandu oleh RNA Sema6a penggalak gen melalui sistem dCas9-SunTag dengan C11orf46 mengikat ekspresi SEMA6A yang dinormalisasi dan menyelamatkan disekonektiviti transkallosal melalui pembentukan semula kromatin penekan oleh kompleks penekan SETDB1, ”tulis penulis.
Para penyelidik menyimpulkan bahawa kajian menunjukkan bagaimana penyuntingan kromatin epigenetik yang tepat dapat mengubah perkembangan awal hubungan antara otak kanan dan kiri.
"Walaupun karya ini masih awal, penemuan ini menunjukkan bahawa kita mungkin dapat mengembangkan terapi penyuntingan epigenome masa depan yang dapat membantu membentuk semula hubungan saraf di otak, dan mungkin mencegah gangguan perkembangan otak dari terjadi."
Atsushi Kamiya
