Bagaimana perbezaan genetik mempengaruhi risiko gangguan bipolar?
Wawasan baru dari kajian genetik dan biologi gangguan bipolar baru-baru ini dapat meningkatkan diagnosis dan rawatan keadaan yang melemahkan.
Oleh itu, disimpulkan para saintis di Picower Institute for Learning and Memory di Massachusetts Institute of Technology (MIT) di Cambridge yang menjalankan penyelidikan novel tersebut.
Dalam karya sebelumnya, mereka telah menunjukkan bahawa protein yang disebut calon plastisitas gen 2 (CPG2) membantu mengatur kekuatan sinaps pada rangkaian otak. Sinaps adalah penyambung di mana sel-sel saraf, atau neuron, menyampaikan isyarat kimia antara satu sama lain.
Dalam penyelidikan yang lebih baru, para penyelidik mendapati bahawa otak orang dengan gangguan bipolar mengandung tahap CPG2 yang sangat rendah.
Mereka juga menghubungkan varian spesifik dalam gen untuk CPG2 dengan disfungsi pada sinaps. Perbezaan genetik yang sama ini berlaku pada orang dengan gangguan bipolar.
Pasukan melaporkan penemuan dalam makalah yang kini terdapat dalam jurnal Psikiatri Molekul.
"Ini adalah situasi yang jarang berlaku," kata penulis kajian kanan Elly Nedivi, yang merupakan profesor di jabatan Biologi dan Sains Otak dan Kognitif di MIT, "di mana orang dapat menghubungkan mutasi secara genetik yang dikaitkan dengan peningkatan risiko gangguan kesihatan mental kepada disfungsi selular yang mendasari. "
"Untuk gangguan bipolar ini mungkin satu-satunya," tambahnya.
Dia dan rakan-rakannya tidak menunjukkan bahawa varian gen yang mereka temui sebenarnya menyebabkan gangguan bipolar.
Namun, apa yang mereka usulkan adalah bahawa mempunyai perbezaan genetik tertentu dapat membuat orang lebih rentan terhadap gangguan bipolar.
Sebagai contoh, dalam model makmal, mereka kadang-kadang mengamati disfungsi sinaps dengan gabungan dan bukannya varian tunggal.
Bipolar dan peranan CPG2 dalam sinapsis
Menurut National Institute of Mental Health, sekitar 4.4 peratus orang dewasa di Amerika Syarikat akan mengalami gangguan bipolar pada suatu ketika dalam kehidupan mereka.
Orang dengan gangguan bipolar mengalami episod mania dan kemurungan yang membawa perubahan mood, tahap aktiviti, dan tenaga yang melampau.
Episodnya jauh lebih teruk daripada "naik turun" yang mempengaruhi kebanyakan orang. Mereka dapat menyukarkan tugas harian, bergaul dengan orang lain, belajar, dan meneruskan kerjaya.
Gangguan bipolar adalah penyebab utama kecacatan dan kadar kematian yang tinggi akibat bunuh diri. Dadah tidak selalu berfungsi dan tidak semua orang dengan bipolar akan mengalami pemulihan sepenuhnya antara episod.
Nedivi dan pasukannya telah belajar sinaps selama bertahun-tahun.
Mereka mendapati bahawa CPG2 mempengaruhi kekuatan sinaptik dengan membantu mengatur bilangan reseptor untuk isyarat kimia yang melewati antara neuron.
CPG2 rendah berkaitan dengan gangguan bipolar
Gen yang memegang arahan untuk membuat CPG2 adalah Spectrin Repeat Containing Nuclear Envelope Protein 1 (SYNE1).
Setelah mengetahui bahawa kajian telah menghubungkan varian dalam SYNE1 untuk meningkatkan risiko gangguan bipolar, pasukan memutuskan untuk menyiasat biologi yang mendasarinya berdasarkan penemuan mereka sendiri mengenai CPG2.
Para penyelidik memulakan dengan memeriksa tisu otak postmortem dari pelbagai bank otak.
Sampel berasal dari orang yang telah menerima diagnosis gangguan bipolar, atau keadaan psikiatri lain yang berkongsi beberapa gejala, seperti skizofrenia atau kemurungan utama. Mereka juga memeriksa sampel dari individu yang tidak mempunyai keadaan ini.
Pemeriksaan menunjukkan bahawa hanya tisu otak dari orang-orang dengan gangguan bipolar yang mengandung CPG2 kurang.
Sampel bipolar tidak menunjukkan tahap protein lain yang lebih rendah yang diketahui berperanan dalam fungsi sinaptik: hanya CPG2 yang lebih rendah.
"Penemuan kami," penulis menulis, "menunjukkan korelasi khusus antara tahap CPG2 rendah dan kejadian [gangguan bipolar] yang tidak dibagi dengan skizofrenia atau pesakit depresi utama."
Cari pautan ke SYNE1 varian
Para penyelidik kemudian menggunakan alat penjujukan mendalam untuk mencari SYNE1 varian pada sampel tisu otak bipolar yang menunjukkan penurunan kadar CPG2.
Mereka memfokuskan usaha mereka pada kawasan gen yang mengawal ekspresi CPG2 dan oleh itu jumlah yang dihasilkan sel.
Dalam latihan yang berasingan, mereka juga mencari arkib genom untuk mengenal pasti varian di wilayah pengekodan CPG2 di SYNE1. Perbezaan pengekodan ini boleh mempengaruhi struktur dan fungsi protein.
Dalam eksperimen dengan neuron kultur, pasukan kemudian meneliti kesan selular dari kedua-dua jenis varian: yang ada di kawasan perubahan ekspresi CPG2 SYNE1 dan mereka yang berada di kawasan pengekodan untuk protein.
Kesan dari varian tunggal dan gabungan
Hasil kajian menunjukkan bahawa beberapa varian gen yang mengubah ekspresi tidak mempengaruhi tahap CPG2, sementara yang lain mengubahnya secara signifikan.
Pasukan ini juga menemui dua contoh varian berpasangan yang mengurangkan ekspresi CPG2 tetapi tidak berpengaruh sebagai varian tunggal.
Terdapat juga berbagai hasil dalam eksperimen dengan varian pengekodan protein. Ini dikenal pasti SYNE1 perbezaan yang mengubah struktur atau fungsi CPG2 dengan cara tertentu.
Contohnya, satu SYNE1 varian mengurangkan kemampuan CPG2 untuk menempel pada "duri" yang mengandungi sinapsis rangsangan, sementara yang lain mengganggu kitaran reseptor dalam sinapsis.
Hasil kajian menunjukkan betapa spesifiknya SYNE1 perbezaan yang berlaku pada orang dengan gangguan bipolar dapat mengganggu fungsi protein yang memainkan peranan penting dalam hubungan dalam rangkaian otak.
Penyelidikan lebih lanjut kini diperlukan untuk menentukan bagaimana gangguan bipolar dapat berkembang dari gangguan selular tersebut.
Nedivi dan pasukannya merancang untuk mengkaji pengaruh beberapa varian terhadap tingkah laku pada haiwan. Mereka juga ingin melihat lebih dekat beberapa proses sel yang terganggu dan bagaimana mereka dapat memperbaikinya.
Di samping kajian ini, mereka akan terus menyiasat sampel manusia untuk mengetahui lebih lanjut mengenai varian gen tertentu dan kaitannya dengan risiko dan perkembangan gangguan bipolar.
