Osteoporosis: Alat baru membantu menentukan gen risiko yang berpotensi
Kombinasi alat canggih telah membantu para saintis mengenal pasti dua gen baru yang dapat menyumbang kepada osteoporosis melalui kesannya terhadap kepadatan tulang. Penemuan ini dapat menghasilkan rawatan yang lebih baik untuk penyakit yang melemahkan tulang.
Kajian itu, oleh para penyelidik di Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) di Pennsylvania, menyoroti pentingnya memahami geografi 3D genom dalam mencari gen yang menyebabkan penyakit.
Pasukan itu menunjukkan bahawa mengenal pasti varian DNA, atau perbezaan, di sebalik penyakit, tidak semestinya cukup untuk mencari gen yang menyebabkan penyakit ini. Variannya, misalnya, boleh menjadi pemicu gen di bahagian lain dari genom.
Dalam makalah yang kini terdapat dalam jurnal Komunikasi Alam, para penyelidik menerangkan bagaimana mereka memeriksa geografi 3D DNA dalam sel pembentuk tulang untuk mencari gen yang mungkin mempengaruhi kepadatan mineral tulang.
Mereka menunjukkan bahawa kaedah mereka juga dapat membantu mengkaji keadaan genetik lain, termasuk penyakit pediatrik.
"Geografi genom tidak linear," kata pengarang kajian kanan kanan Struan F. A. Grant Ph.D., yang merupakan pengarah Pusat Genomik Spatial dan Fungsional di CHOP.
"Kerana DNA dilipat menjadi kromosom," jelasnya, "bahagian genom mungkin bersentuhan secara fizikal, memungkinkan interaksi biologi utama yang mempengaruhi bagaimana gen diekspresikan. Itulah sebabnya kami mengkaji struktur tiga dimensi genom. "
Osteoporosis dan genom
Osteoporosis adalah penyakit yang secara progresif melemahkan tulang dan meningkatkan risiko patah tulang, terutama di pergelangan tangan, tulang belakang, dan pinggul.
Tisu tulang hidup dan terus menambah tulang baru dan membuang tulang lama. Pada masa kanak-kanak, proses ini mendorong pembentukan tisu baru, yang membolehkan tulang tumbuh dan menjadi lebih kuat.
Namun, seiring bertambahnya usia, pembentukan tulang memuncak dan kemudian ketinggalan lebih jauh di belakang penyingkiran tulang, dengan hasilnya tulang menjadi semakin padat dan lemah.
National Institutes of Health (NIH) menganggarkan bahawa terdapat lebih daripada 53 juta orang di Amerika Syarikat yang sudah menderita osteoporosis atau berisiko tinggi mengalaminya kerana ketumpatan mineral tulang yang rendah.
Para saintis mengungkap genom manusia lebih dari 10 tahun yang lalu. Sejak itu, banyak kajian persatuan di seluruh genom (GWAS) telah mengenal pasti varian, atau urutan blok bangunan dalam DNA, yang lebih biasa pada orang dengan penyakit tertentu.
Dalam makalah kajian mereka, Dr. Grant dan rakan-rakannya menyatakan bahawa osteoporosis mempunyai "komponen genetik penting."
Namun, mereka terus menerangkan bahawa sementara GWAS telah menemui varian DNA yang "sangat berkaitan dengan kepadatan mineral tulang," ini tidak sama dengan mencari gen yang benar-benar mengendalikan proses pembentukan tulang.
Pemetaan varian-ke-gen 3D
Oleh itu, tujuan kajian mereka adalah untuk menggunakan lokasi varian ketumpatan mineral tulang yang berasal dari GWAS dalam latihan “pemetaan varian-ke-gen” 3D beresolusi tinggi pada osteoblas manusia, yang merupakan sel yang membuat tulang baru.
Latihan ini melibatkan analisis geografi 3D DNA yang dilipat dan dikemas dalam kromosom. Menggunakan teknik "spatial genomics" khas, pasukan dapat memetakan "interaksi seluruh genom" antara varian ketumpatan mineral tulang yang diturunkan oleh GWAS dan selebihnya dari genom.
Dalam melakukan ini, mereka memerhatikan "hubungan yang konsisten" dengan gen penyebab yang berpotensi dari sekitar 17 peratus dari 273 lokasi kepadatan mineral tulang yang diturunkan oleh GWAS yang mereka selidiki.
Ini membawa kepada pengenalan dua gen baru dengan potensi "peranan penyebab" dalam osteoporosis: ING3 dan EPDR1. Pasukan mengesahkan peranan kuat gen dengan menunjukkan bahawa membungkamnya menghentikan osteoblas daripada membentuk tulang baru.
Para penyelidik menyatakan bahawa mungkin ada lebih banyak "gen penyebab" selain ini. Namun, mereka juga menunjukkan bahawa varian yang menghubungkannya ING3 berkaitan dengan ketumpatan tulang di pergelangan tangan, yang merupakan "tapak patah tulang pada kanak-kanak" yang paling biasa.
Mereka mencadangkan bahawa kajian lanjutan ke jalan biologi yang melibatkan ING3 boleh menyebabkan rawatan baru untuk menguatkan tulang dan mencegah patah tulang.
Dia dan pasukannya sudah bekerjasama dengan kumpulan lain di CHOP dan di institusi lain untuk membuat "atlases" varian-ke-gen untuk jenis sel lain. Ini semestinya terbukti berharga untuk pengembangan rawatan baru untuk banyak penyakit, termasuk "kanser pediatrik, diabetes, dan lupus," kata Dr Grant.
“Kami telah mengenal pasti dua gen baru yang mempengaruhi sel pembentuk tulang yang relevan dengan patah tulang dan osteoporosis. Selain itu, kaedah penyelidikan yang kami gunakan dapat diterapkan secara lebih luas pada penyakit lain dengan komponen genetik. "
Struan F. A. Grant Ph.D.
