Penembusan: Penyelidik membetulkan gen Alzheimer
Penyelidikan inovatif menunjukkan, untuk pertama kalinya, bagaimana faktor risiko genetik yang paling terkenal untuk penyakit Alzheimer menyebabkan tanda-tanda pada sel otak manusia. Juga, para saintis berjaya membetulkan gen dan menghapus kesan berbahaya.
Peranan kompleks gen apolipoprotein (APOE) dalam pengembangan Alzheimer telah dipelajari secara meluas.
Sebagai contoh, para penyelidik tahu bahawa memiliki satu salinan varian gen APOE4 meningkatkan risiko Alzheimer sebanyak dua hingga tiga kali ganda.
Dan, mempunyai dua salinan varian genetik ini menjadikan orang berisiko 12 kali lebih tinggi.
Biasanya, peranan APOE adalah memberikan arahan untuk membuat protein dengan nama yang sama.
Dalam kombinasi dengan lemak, APOE menghasilkan lipoprotein, yang membantu mengangkut dan mengatur tahap kolesterol ke seluruh aliran darah kita.
Walau bagaimanapun, gen versi E4 nampaknya sangat merosakkan otak, dengan beberapa kajian menunjukkan bahawa varian genetik ini meningkatkan risiko penumpukan amiloid beta dan tau beracun.
Tetapi mengapa begitu? Apa yang menjadikan varian E4 gen ini jauh lebih berbahaya daripada varian lain?
Penyelidik di Institut Gladstone di San Francisco, CA, ingin mengetahui. Penemuan mereka baru sahaja diterbitkan dalam jurnal Perubatan Alam.
APOE4 belajar di sel manusia untuk pertama kalinya
Lebih khusus lagi, para penyelidik ingin mencari dan memahami perbezaan yang baik tetapi penting antara varian E3 dan E4 yang menjadikan gen APOE4 begitu dahsyat.
Adakah perkara ini, para penyelidik tertanya-tanya, dari varian E4 yang menjadikan APOE3 kehilangan beberapa fungsinya? Atau adakah lebih banyak APOE4 mempunyai kesan toksik?
Penyelidik utama Dr Yadong Huang - seorang profesor neurologi dan patologi di University of California, San Francisco - menerangkan kepentingan persoalan ini.
"Ini sangat penting," katanya, "untuk mengatasi persoalan ini kerana ia mengubah cara anda menangani masalah ini. Sekiranya kerosakan disebabkan oleh kehilangan fungsi protein, anda ingin meningkatkan tahap protein untuk menambah fungsi tersebut. "
"Tetapi jika pengumpulan protein membawa kepada fungsi toksik, anda ingin menurunkan pengeluaran protein untuk menyekat kesannya yang merugikan."
Untuk mengetahui, para penyelidik memodelkan penyakit ini dalam sel manusia, memeriksa kesan APOE4 pada sel otak manusia untuk pertama kalinya. Dr. Huang menjelaskan mengapa mengubah model penyakit itu, dengan sendirinya, merupakan langkah besar untuk penyelidikan Alzheimer.
"Banyak ubat," jelasnya, "berfungsi dengan baik dalam model tikus, tetapi sejauh ini semuanya gagal dalam ujian klinikal. Satu keprihatinan di lapangan adalah betapa buruknya model tikus ini yang benar-benar meniru penyakit manusia. "
Tikus dan manusia: Kajian mendapati perbezaan
Menerapkan teknologi sel induk pada sel kulit dari orang dengan Alzheimer yang mempunyai dua salinan gen APOE4, Dr. Huang dan pasukannya membuat neuron.
Para penyelidik juga membuat sel otak menggunakan sel kulit dari orang yang tidak mempunyai Alzheimer dan mempunyai dua salinan gen APOE3.
Para saintis mendapati bahawa dalam sel otak manusia, protein APOE4 mempunyai "penyesuaian patogen" - yang bermaksud bahawa ia mempunyai bentuk tidak normal yang menghalangnya berfungsi dengan baik, yang menyebabkan serangkaian masalah penyebab penyakit.
Yaitu, "neuron yang menyatakan APOE4 mempunyai tahap fosforilasi tau yang lebih tinggi," tulis penulis, yang "tidak berkaitan dengan peningkatan pengeluaran peptida amiloid- [beta], dan […] mereka menunjukkan degenerasi neuron GABAergic."
Yang penting, mereka juga mendapati bahawa "APOE4 meningkatkan pengeluaran [amiloid-beta] pada manusia, tetapi tidak pada tikus, neuron."
"Terdapat perbezaan spesies penting dalam kesan APOE4 pada beta amiloid," jelas penulis kajian pertama Chengzhong Wang.
"Peningkatan pengeluaran beta amiloid tidak terlihat pada neuron tikus dan berpotensi menjelaskan beberapa perbezaan antara tikus dan manusia mengenai keberkesanan ubat. Ini akan menjadi maklumat yang sangat penting untuk pengembangan ubat masa depan. "
Wang Chengzhong
Membetulkan gen yang rosak
Seterusnya, Dr. Huang dan pasukan ingin melihat sama ada kehilangan APOE3 atau pengumpulan APOE4 yang menyebabkan penyakit ini.
Oleh itu, mereka membandingkan neuron yang tidak menghasilkan varian E3 atau E4 protein dengan sel yang mempunyai APOE4 ke dalamnya.
Yang pertama terus berkelakuan normal, sambil menambahkan APOE4 membawa kepada patologi Alzheimer. Ini mengesahkan hakikat bahawa kehadiran APOE4 inilah yang menyebabkan penyakit ini.
Sebagai langkah terakhir, Dr. Huang dan pasukannya mencari cara untuk memperbaiki gen yang rosak.Untuk tujuan ini, mereka menggunakan APOE4 "corrector struktur" yang dikembangkan sebelumnya.
Pembetulan struktur yang disebut telah ditunjukkan dalam penyelidikan sebelumnya, yang diketuai oleh Dr. Huang yang sama, untuk mengubah struktur APOE4 sehingga kelihatan dan berkelakuan lebih seperti APOE3 yang tidak menyerang.
Menggunakan sebatian ini pada neuron APOE4 manusia membetulkan kecacatan, sehingga menghilangkan tanda-tanda penyakit, memulihkan fungsi sel normal, dan membantu sel hidup lebih lama.
Para penyelidik menyimpulkan:
"Rawatan neuron ekspresi APOE4 dengan pembetulan struktur molekul kecil memperbaiki kesan yang merugikan, sehingga menunjukkan bahawa membetulkan penyesuaian patogen APOE4 adalah pendekatan terapeutik yang sesuai untuk APOE4 [penyakit Alzheimer] yang berkaitan dengan APOE4."
