Kanser otak yang agresif: Mengapa imunoterapi gagal?
Penyelidikan baru yang kini muncul dalam jurnal Perubatan Alam memeriksa tumor glioblastoma, dan hasilnya mendekatkan para saintis untuk memahami mengapa bentuk kanser otak ini tidak bertindak balas terhadap imunoterapi seperti kanser lain.
Imunoterapi adalah jenis rawatan yang bertujuan untuk meningkatkan sistem imun dalam memerangi barah.
Terapi ini terbukti sangat berjaya terhadap pelbagai jenis barah yang agresif, seperti barah payudara tiga kali ganda negatif.
Walau bagaimanapun, imunoterapi sebenarnya membantu kurang daripada 1 daripada 10 orang yang menghidap glioblastoma.
Ini adalah bentuk barah otak dengan jangka masa rata-rata hanya 15-18 bulan.
Oleh itu, mengapa imunoterapi tidak berfungsi dengan berkesan pada tumor ini? Sekumpulan saintis yang diketuai oleh Raul Rabadan, Ph.D. - seorang profesor biologi sistem dan informatika bioperubatan di Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons di New York City, NY - bersedia untuk menyiasat.
Peranan protein PD-1 dalam barah
Seperti yang dijelaskan oleh para saintis, kanser kadang-kadang menyekat aktiviti sistem kekebalan tubuh dengan mempengaruhi protein yang disebut PD-1.
PD-1 terdapat pada sel imun yang disebut sel T. Di sana, ia membantu memastikan bahawa sistem kekebalan tubuh tidak berlebihan apabila ia bertindak balas terhadap ancaman. Apabila PD-1 mengikat protein lain yang disebut PD-L1, ia menghentikan sel T daripada menyerang sel lain - termasuk sel tumor.
Oleh itu, beberapa ubat imunoterapi berfungsi dengan menyekat PD-1, yang "melepaskan brek pada sistem kekebalan tubuh" dan membiarkan sel T longgar dan membunuh sel barah.
Inhibitor PD-1 berjaya dalam kebanyakan jenis barah, oleh itu Prof Rabadan dan rakan sekerja tertanya-tanya apa kesan ubat-ubatan ini pada glioblastoma. Mereka mengkaji persekitaran mikro tumor - iaitu sel yang mengekalkan pertumbuhan tumor - pada 66 orang dengan glioblastoma.
Para penyelidik memeriksa persekitaran mikro tumor sebelum dan selepas merawat tumor dengan perencat PD-1 nivolumab atau pembrolizumab.
Daripada 66 kes glioblastoma, 17 memberi tindak balas imunoterapi untuk tempoh sekurang-kurangnya 6 bulan.
Meramalkan tindak balas seseorang terhadap rawatan
Analisis genomik dan transkripomik penyelidik menunjukkan bahawa tumor yang selebihnya mempunyai lebih banyak mutasi pada gen yang disebut PTEN, yang biasanya mengkodekan enzim yang bertindak sebagai penekan tumor.
Prof Rabadan dan rakannya mendapati bahawa bilangan yang lebih tinggi PTEN mutasi meningkatkan bilangan makrofag. Ini adalah sel-sel imun yang biasanya "memakan" bakteria, virus, dan mikroorganisma lain.
Makrofag juga membuang sel mati dan sisa sel, serta merangsang aktiviti sel imun yang lain.
Pada glioblastoma, makrofag mencetuskan faktor pertumbuhan, yang mendorong pertumbuhan dan penyebaran sel barah. Analisis juga menunjukkan bahawa sel-sel barah pada tumor glioblastoma dikemas rapat, yang menjadikannya lebih sukar bagi sel-sel imun untuk menembusi dan memusnahkan tumor.
Sebaliknya, tumor yang bertindak balas terhadap rawatan mempunyai lebih banyak perubahan genetik pada jalur isyarat MAPK, yang merupakan kunci untuk mengatur fungsi sel.
Pengarang bersama kajian Dr. Fabio M. Iwamoto - seorang ahli neuro-onkologi dan penolong profesor neurologi di Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons - memberi komen mengenai penemuan itu, mengatakan:
"Mutasi ini terjadi sebelum pesakit dirawat dengan perencat PD-1, jadi pengujian untuk mutasi mungkin menawarkan cara yang dapat dipercaya untuk meramalkan pasien mana yang cenderung merespon imunoterapi."
Penulis kajian juga menunjukkan bahawa tumor glioblastoma yang mempunyai mutasi MAPK dapat bertindak balas dengan lebih baik terhadap rawatan gabungan perencat PD-1 dan ubat yang disasarkan MAPK. Walau bagaimanapun, pendekatan terapi seperti ini masih memerlukan ujian lebih lanjut.
Prof Rabadan menyatakan, "Kami masih di awal memahami imunoterapi barah, terutama pada glioblastoma."
"Tetapi kajian kami menunjukkan bahawa kami mungkin dapat meramalkan pesakit glioblastoma mana yang mungkin mendapat manfaat daripada terapi ini. Kami juga telah mengenal pasti sasaran baru untuk rawatan yang dapat meningkatkan imunoterapi untuk semua pesakit glioblastoma. "
