Mematikan enzim ini membalikkan prediabetes pada tikus
Menyasarkan kimia ceramide badan dengan cara yang halus dapat menyebabkan pengembangan rawatan baru yang selamat untuk diabetes jenis 2, penyakit jantung, dan keadaan metabolik lain.
Inilah saranan yang dibuat oleh para saintis setelah mendapati bahawa mereka dapat membalikkan prediabetes pada tikus dengan kegemukan dengan membungkam enzim yang bertanggung jawab untuk langkah terakhir pengeluaran ceramide.
Menonaktifkan enzim, yang disebut dihydroceramide desaturase 1 (DES1), menurunkan tahap ceramide dalam badan, mereka perhatikan dalam satu kebelakangan ini. Sains kertas mengenai karya mereka.
Mematikan DES1 juga mencegah tikus pada diet tinggi lemak daripada mengembangkan ketahanan hati berlemak dan insulin. Kedua-dua keadaan ini adalah faktor risiko utama penyakit jantung dan diabetes.
DES1 mengawal penukaran dihydroceramide menjadi ceramide dengan pergeseran kimia kecil dua atom hidrogen. Perubahan halus ini secara berkesan memasukkan "ikatan berganda ke tulang belakang" molekul lipid.
Penyelidikan sebelumnya telah menunjukkan bahawa pengurangan tahap ceramide berpotensi membalikkan penyakit metabolik dan diabetes. Walau bagaimanapun, kaedah yang mereka gunakan akan mengakibatkan kesan sampingan yang teruk.
‘Ceramides sebagai kolesterol seterusnya’
Kajian baru mengambil penyelidikan ke arah terapi yang lebih menjanjikan. Ini menunjukkan bahawa mungkin untuk mengurangkan kadar ceramide dengan cara yang selamat dengan tweak kecil dan tepat pada masanya untuk proses pengeluaran ceramide.
"Kerja kami," kata pengarang kajian bersama senior, Prof Scott A. Summers, ketua jabatan Nutrisi dan Fisiologi Integratif di University of Utah di Salt Lake City, "menunjukkan bahawa ceramides mempunyai peranan yang berpengaruh dalam kesihatan metabolik."
"Kami menganggap ceramides sebagai kolesterol seterusnya," tambahnya.
Para saintis masih mengetahui bagaimana menurunkan ceramida mempengaruhi tubuh. Namun, ada bukti, Prof Summers berpendapat, mengenai hubungan antara ceramides dan penyakit metabolik.
Dia mengatakan bahawa beberapa doktor telah menjalankan ujian tahap ceramide sebagai cara untuk menilai risiko seseorang untuk penyakit jantung.
"Ceramides menyumbang kepada lipotoksisitas yang mendasari diabetes, steatosis hati [hati berlemak], dan penyakit jantung," kata penulis kajian baru itu.
Sekiranya ceramides boleh menjadi penyebab penyakit, apa tujuannya berfungsi di dalam badan? Para penyelidik menyiasat soalan ini dengan menilai kesan ceramide terhadap metabolisme.
Kebaikan dan keburukan Ceramide
Dalam kajian 2013 ke dalam DES1 dan ceramides, Prof Summers dan rakan-rakannya membincangkan bagaimana obesiti dapat meningkatkan risiko penyakit metabolik, dan bagaimana ceramides menyumbang.
Teorinya adalah bahawa pada orang yang mengalami kegemukan, tisu tubuh menerima banyak lipid yang tidak dapat disimpannya, dan ini menyebabkan penumpukan "molekul yang berasal dari lemak yang mengganggu fungsi tisu."
Prof Summers dan rakan-rakannya mendapati bahawa ceramides melancarkan beberapa proses yang meningkatkan penyimpanan lemak dalam sel. Selain itu, mereka mengganggu kemampuan sel untuk mendapatkan tenaga dari gula, atau glukosa.
Lipid juga melambatkan pemprosesan asid lemak. Mereka melakukan ini dengan dua cara: dengan membuat hati menyimpan lebih banyak asid lemak, dan dengan mengurangkan pembakaran lemak dalam tisu.
Ceramides juga mempunyai fungsi lain. Salah satunya adalah untuk menguatkan dinding sel.
Oleh itu, Prof Summers menunjukkan bahawa kerana peningkatan simpanan lemak meningkatkan kadar ceramide, nampaknya ceramides berperanan melindungi sel dari pecah pada waktu yang banyak, ketika tubuh meningkatkan simpanan lemaknya.
Walau bagaimanapun, dalam kes kegemukan, ceramide nampaknya berperanan sebagai lipid beracun.
Tikus gemuk telah meningkatkan kesihatan metabolik
Dalam kajian baru-baru ini, para penyelidik menurunkan tahap ceramide pada tikus dengan menghentikan langkah terakhir sintesis ceramide. Untuk mencapai ini, mereka mencetuskan tikus secara genetik di mana mereka dapat mematikan gen untuk DES1 pada haiwan dewasa.
Mereka mengembangkan dua cara untuk mematikan DES1: secara global dan selektif. Dalam pendekatan global, mereka membungkam DES1 di seluruh badan. Dalam pendekatan selektif, mereka mematikan enzim di lokasi selektif, seperti di sel hati atau lemak.
Ketika mereka mematikan DES1 untuk menurunkan ceramida pada tikus yang sangat gemuk dengan ketahanan insulin dan hati berlemak, mereka mendapati bahawa kedua-dua pendekatan itu berjaya. Kesihatan metabolik haiwan bertambah baik, walaupun mereka tetap gemuk.
Hati mereka menyingkirkan lemak, dan tindak balas insulin dan glukosa mereka sama tajamnya dengan tikus yang sihat dan kurus. Selepas pemerhatian selama 2 bulan, haiwan tersebut tetap dalam keadaan sihat.
Prof Summers menjelaskan bahawa walaupun tikus tidak menurunkan berat badan, tubuh mereka telah mengubah cara mereka memproses nutrien.
Dalam satu set eksperimen yang lain, pasukan mendapati bahawa mengurangkan kadar ceramide sebelum meletakkan tikus pada diet tinggi lemak menghentikan haiwan itu bertambah berat badan dan mengembangkan daya tahan insulin.
"Kami telah mengenal pasti strategi terapi potensial yang sangat efektif dan menggarisbawahi bagaimana sistem biologi yang kompleks dapat dipengaruhi oleh perubahan kimia secara halus."
Prof Scott A. Summers
