ALZHEIMER: MEKANISME SEL MENGHILANGKAN PROTEIN YANG ROSAK

Penumpukan protein tau yang rosak adalah ciri utama penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer. Protein yang rosak membentuk kusut yang mengganggu fungsi otak dan membunuh sel saraf, atau neuron.

Eksperimen dalam kultur sel manusia menunjukkan mekanisme di mana saintis dapat mengatur kadar protein tau yang rosak.

Kini, saintis telah mengenal pasti molekul yang memainkan peranan penting dalam membantu mencegah penumpukan protein tau toksik di otak.

Molekul, yang mempunyai nama penyortiran protein vakuolar 35 (VPS35), mengenal pasti dan membuang protein tau yang salah dari neuron.

Dengan menggunakan sel manusia, para penyelidik dari Lewis Katz School of Medicine (LKSOM) di Temple University di Philadelphia, PA, menunjukkan bahawa mereka dapat mengawal penumpukan tau dengan mengubah tahap VPS35.

Mereka menerangkan penemuan dalam a Psikiatri Molekul kertas kajian.

"Sebahagian besar dari apa yang dilakukan oleh VPS35," kata pengarang kajian kanan Prof Domenico Praticò, pengarah Pusat Alzheimer di Kuil LKSOM, "adalah untuk memilah dan mengangkut protein yang tidak berfungsi ke laman degradasi."

Penyelidik dan rakannya juga mendapati bahawa kesan VPS35 pada tau bergantung pada aktiviti cathepsin D, enzim yang memecah protein dalam sel.

Neuron terdedah kepada protein yang rosak

Lipatan protein yang betul diperlukan untuk fungsi sel. Sekiranya lipatan tidak betul, ia tidak berfungsi dengan baik dan boleh mengganggu proses penting. Untuk melindungi daripada ini, sel mempunyai mekanisme untuk membersihkan protein yang rosak.

Walaupun begitu, penumpukan protein yang salah berlaku. Neuron sangat rentan terhadap deposit protein yang salah kerana biologi yang unik. Kerentanan ini dapat menjelaskan mengapa pengumpulan protein yang rosak sering terdapat pada penyakit neurodegeneratif.

Tau adalah salah satu protein yang paling biasa untuk membentuk deposit toksik di otak. Para saintis memanggil keadaan ini sebagai tauopati.

Kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa masalah dengan VPS35 berlaku pada penyakit Alzheimer. Kajian-kajian ini juga menunjukkan bahawa orang dengan penyakit Alzheimer kurang VPS35 di otak mereka.

Walau bagaimanapun, sehingga kajian baru-baru ini, tidak jelas bagaimana VPS35 berkaitan dengan penumpukan tau.

Praticò mengatakan bahawa dia dan pasukannya berupaya menentukan apakah VPS35 berperanan dalam membersihkan tau yang cacat dalam sel.

Menurunkan VPS35 meningkatkan simpanan tau

Untuk kajian mereka, pasukan menggunakan tisu otak dari orang-orang dengan penyakit supra-nuklear progresif (PSP) atau penyakit Picks. Mereka memilih dua syarat ini kerana deposit protein toksiknya hanya berasal dari tau yang rosak.

Sebaliknya, otak orang dengan penyakit Alzheimer cenderung mengumpulkan deposit dua protein yang rosak: beta-amyloid dan tau.

Para penyelidik mendapati bahawa tahap VPS35 lebih rendah 50% dalam sampel PSP dan Picks daripada pada tisu otak orang yang tidak mempunyai penyakit neurodegeneratif.

Dalam eksperimen pada sel manusia kultur, mereka mendapati bahawa mereka secara langsung dapat mengawal jumlah penumpukan tau dengan mengubah tahap VPS35. Di samping itu, mereka mendapati bahawa kesannya bergantung pada aktiviti cathepsin D.

Ini adalah kajian pertama yang menunjukkan bahawa VPS35 berperanan dalam tauopati.

Kesambungan sinaptik dipotong 40-50%

Pasukan itu kemudian mengubah tahap VPS35 pada tikus dengan peningkatan tau di otak mereka. Mereka menunjukkan bahawa pengurangan VPS35 memperburuk daya ingatan dan kemampuan belajar haiwan dan gangguan kawalan pergerakan.

Semasa para penyelidik memeriksa tisu otak haiwan, mereka mendapati bahawa menurunkan VPS35 telah mengganggu sinaps pada neuron dan merosakkan kemampuan mereka untuk berkomunikasi.

Haiwan itu kehilangan sekitar 40-50% "sambungan sinaptik" mereka akibat menurunkan VPS35.

Pasukan menunjukkan bahawa mungkin untuk mengembangkan ubat yang memulihkan fungsi VPS35 dalam penyakit neurodegeneratif. Mereka sudah merancang untuk menyiasat kemungkinan ini.

Praticò menunjukkan bahawa menyasarkan mekanisme dan bukannya enzim boleh menjadi pendekatan yang lebih layak.