Kanser: Sasaran baru dijumpai untuk tumor tahan dadah
Rapamycin dan ubat-ubatan yang bertindak seperti itu mempunyai kesan terhad terhadap banyak barah kerana tumornya tahan terhadapnya. Kini, penemuan mekanisme pertumbuhan sel boleh menyebabkan ubat baru yang mengatasi ketahanan ini pada beberapa jenis barah.
Mekanisme ini melibatkan kompleks protein yang tidak diketahui sebelumnya yang disebut sasaran mamalia kompleks rapamycin 3 (mTORC3).
Para saintis di St. Jude Children’s Research Hospital di Memphis, TN, secara kebetulan menemui mereka ketika mereka melakukan eksperimen.
Kajian mereka adalah subjek makalah yang kini terdapat dalam jurnal Kemajuan Sains.
"Kompleks baru ini," jelas penulis kajian senior Gerard C. Grosveld, yang merupakan ketua jabatan genetik di hospital, "belum ada di layar radar siapa pun, walaupun kompleks mTOR telah dikaji selama 25 tahun terakhir."
Dia dan pasukannya menggambarkan penemuan itu sebagai "pergeseran paradigma" dalam pemahaman kita tentang mekanisme pertumbuhan sel yang penting dan menyatakan bahawa ia menawarkan "sasaran baru untuk pengembangan ubat antikanker."
Pengatur pertumbuhan sel
Sasaran enzim mamalia (atau mekanistik) rapamycin (mTOR) memainkan peranan penting dalam pengendalian proses sel penting; ia mengatur pertumbuhan dan mengekalkannya dalam keadaan keseimbangan.
Pengaktifan mTOR yang tidak normal muncul sebagai faktor "peningkatan bilangan" penyakit; serta barah, ini termasuk neurodegenerasi, diabetes jenis 2, dan kegemukan.
Pada barah, pengaktifan mTOR yang tidak normal mendorong pertumbuhan tumor. Rapamycin, serta ubat-ubatan yang bertindak seperti itu - dikenali sebagai rapalogs - dirancang untuk menghentikannya dengan menyekat mTOR.
Sebilangan besar rapalog, bagaimanapun, mempunyai kesan terhad pada barah kerana sel tumor tahan terhadapnya.
Para saintis telah mendedahkan bahawa mTOR memberikan pengaruh yang luas dari dalam dua kompleks protein besar: mTORC1 dan mTORC2.
Grosveld dan pasukannya, bagaimanapun, baru-baru ini menemui bukti untuk menunjukkan bahawa mungkin ada kompleks protein mTOR ketiga, dan protein faktor transkripsi yang disebut ETV7 memasangnya.
Eksperimen yang menunjukkan ini juga mendedahkan bahawa ETV7 yang terlalu aktif dikaitkan dengan mTOR yang terlalu aktif.
ETV7 memasang mTORC3
Dengan mencari melalui beberapa sumber data kanser genom, para penyelidik mendedahkan bahawa ETV7 secara berlebihan tidak dinyatakan secara berlebihan dalam sebilangan besar kes pada beberapa jenis barah.
Pasukan ini mendapati ekspresi berlebihan ETV7, misalnya, dalam leukemia myeloid akut, leukemia limfoblastik akut, "tumor pepejal pediatrik," sejenis tumor otak pediatrik yang disebut medulloblastoma, dan barah hati.
Berikutan itu, mereka melakukan ujian kultur sel dan mendapati bahawa ETV7 menyebabkan mTOR menjadi terlalu aktif, dan ini mempercepat pertumbuhan sel.
Walau bagaimanapun, para saintis merasa bingung dengan kenyataan bahawa ETV7 tampaknya tidak melakukan ini sebagai sebahagian daripada kompleks protein mTORC1 atau mTORC2.
Akhirnya, setelah satu set eksperimen yang lain, mereka mendapati bahawa ETV7 sedang mengatur pemasangan kompleks protein mTOR yang berbeza yang mereka beri nama mTORC3.
Mengeluarkan ketahanan rapamycin
Eksperimen ini mengesahkan bahawa mTORC1 dan mTORC2 tidak mengandungi ETV7 dan menunjukkan bahawa mTORC3 benar-benar tahan terhadap rapamycin.
Para saintis kemudian menunjukkan bahawa penghapusan ETV7 dalam sel tumor yang tahan terhadap rapamycin menjadikannya rentan terhadap ubat tersebut.
Satu set ujian terakhir pada tikus yang direkayasa secara genetik untuk mengembangkan tumor pada otot mereka menunjukkan bahawa pengeluaran mTORC3 membuat tumor lebih agresif dan mempercepat pertumbuhannya.
Para penyelidik kini merancang untuk mencari ubat yang menyekat mTORC3 dengan mensasarkan ETV7. Mereka mencadangkan bahawa menggabungkan ubat seperti itu dengan ubat yang menargetkan mTORC1 dan mTORC2 dapat membuat banyak barah rentan terhadap rapalog yang sebaliknya tahan terhadapnya.
"Kami telah mengembangkan data yang kukuh untuk keberadaan mTORC3, dan sekarang, kami berusaha untuk mengasingkan dan mengenal pasti komponen kompleks."
Gerard C. Grosveld
