Parkinson: Mungkinkah 'kehilangan pautan' ini menjadi penyebabnya?
Para saintis kini telah mengenal pasti proses sel yang salah yang biasa terjadi pada berbagai bentuk Parkinson, dan mereka mencadangkan mekanisme yang boleh menyebabkan penyakit ini.
Proses ini melibatkan sekumpulan lipid atau molekul lemak yang disebut ceramides, yang terdapat dalam membran sel dan memainkan peranan penting dalam fungsi dan strukturnya.
Makalah yang kini diterbitkan dalam jurnal Metabolisme Sel menerangkan bagaimana pasukan - di Baylor College of Medicine di Houston, TX - membuat penemuan yang tidak dijangka dalam model lalat buah dari keadaan gen yang rosak dengan gejala seperti Parkinson.
Kajian terdahulu telah mengenal pasti gen dan kecacatan sel yang berkaitan dengan penyakit Parkinson dan gangguan otak lain dengan gejala yang serupa. Para penyelidik mencadangkan bahawa ceramides adalah "pautan yang hilang" daripada menghubungkannya.
"Banyak gen," kata pengarang kajian kanan Hugo J. Bellen, seorang profesor genetik molekul dan manusia dan neurosains di Baylor College of Medicine, "telah dikaitkan dengan penyakit Parkinson atau penyakit seperti Parkinson; namun, masih ada sedikit pemahaman tentang bagaimana gen ini menyebabkan keadaan ini. "
Penyakit Parkinson dan Parkinsonisme
Penyakit Parkinson mempengaruhi pergerakan dan akan bertambah buruk dari masa ke masa. Gejala khasnya termasuk gegaran, kekakuan otot, dan kelambatan. Ia juga boleh mempunyai gejala bukan motor, seperti gangguan tidur, kemurungan, kegelisahan, dan keletihan.
Terdapat sekitar 10 juta orang di seluruh dunia dengan Parkinson, dengan sekitar 1 juta tinggal di Amerika Syarikat.
Walaupun penyakit ini kebanyakannya menyerang setelah usia 50 tahun, ada bentuk yang disebut awal Parkinson yang berkembang pada orang muda.
Penyakit ini berkembang kerana pemusnahan sel saraf, atau neuron, di bahagian otak yang mengawal pergerakan. Sel menghasilkan bahan kimia yang disebut dopamin yang membawa mesej antara otak dan seluruh badan yang penting untuk mengawal pergerakan.
Parkinsonisme adalah istilah umum untuk keadaan yang menghasilkan gejala yang serupa dengan penyakit Parkinson, terutamanya kelambatan pergerakan, atau bradykinesia, yang merupakan "ciri yang menentukan." Penyakit Parkinson adalah penyebab Parkinsonisme yang paling biasa.
Model lalat buah Parkinsonisme
Kajian ini dimulakan dengan penyelidikan gen manusia PLA2GA6. Mutasi gen diketahui menyebabkan Parkinsonisme dan gangguan lain yang melibatkan kehilangan tisu otak.
Kajian sebelumnya menunjukkan bahawa gen mengandungi petunjuk untuk membuat enzim yang disebut fosfolipase. Enzim bertindak pada fosfolipid, sekumpulan lemak yang diketahui merupakan komponen penting dalam sistem saraf, tetapi selain ini, tidak banyak yang diketahui mengenainya.
Untuk mengkaji kesan PLA2GA6 dalam sel, para penyelidik menggunakan model lalat buah Parkinsonisme yang dibuat dengan membungkam iPLA2-VIA, yang merupakan setara dengan gen manusia.
Lalat yang tidak mempunyai gen hidup sepertiga selagi lalat normal, dan sel mereka menunjukkan ciri yang serupa dengan sel manusia PLA2G6 mutasi.
Para penyelidik juga mengesahkan, sesuai dengan kajian sebelumnya, bahawa lalat mutan muda sihat tetapi secara beransur-ansur mengembangkan neurodegenerasi ketika mereka meningkat usia.
Kekurangan sistem saraf
Mereka juga mendapati bahawa kekurangan gen mempunyai dua kesan lain pada lalat: mereka memerlukan waktu lebih lama untuk pulih dari kesan fizikal, dan mereka juga menunjukkan masalah progresif dengan tindak balas visual. Kedua-dua kesan tersebut menunjukkan kekurangan sistem saraf.
Ketika mereka memeriksa neuron di mata lalat mutan dengan mikroskop elektron, para saintis mendapati bahawa membran mereka mengandung "inklusi", atau benjolan yang tidak normal, yang tidak ada pada lalat normal.
Mereka juga menemui beberapa kelainan lain, termasuk mitokondria yang tidak sempurna dan lisosom yang tidak normal. Mitokondria adalah petak di dalam sel yang menjadikan tenaga untuk sel. Kelainan pada mitokondria sering dijumpai pada penyakit Parkinson.
Lisosom adalah jenis petak lain di dalam sel yang berfungsi sebagai pusat kitar semula untuk bahan sel yang sudah usang, termasuk membran.
Ketika melihat hasil ini bersama-sama, mereka menunjukkan "bahawa iPLA2-VIA gen penting untuk mengekalkan struktur dan bentuk membran yang betul, ”kata Prof Bellen.
Para penyelidik menganggap bahawa kerana iPLA2-VIA gen memberikan arahan untuk membuat enzim yang bertindak pada fosfolipid, mereka akan menemui masalah dengan fosfolipid pada lalat tanpa gen. Ini kemudian akan menjelaskan hasilnya.
Peranan ceramides
Namun, yang mengejutkan mereka, para penyelidik tidak menemui apa yang mereka harapkan. Fosfolipid pada lalat mutan berperilaku normal.
Oleh itu, mereka mengalihkan perhatian ke lipid lain, dan ini adalah ketika mereka melihat tahap ceramida yang tinggi dalam fail yang tidak mempunyai iPLA2-VIA gen.
Mereka kemudian memberi beberapa ubat lalat mutan yang menyekat pengeluaran ceramide. Pasukan mendapati bahawa, dibandingkan dengan lalat mutan yang tidak dirawat, lalat mutan yang dirawat tidak hanya mempunyai tahap ceramida yang lebih rendah di dalam sel mereka, tetapi mereka juga menunjukkan penurunan gejala neurodegenerasi dan beberapa kekurangan sistem saraf yang lain. Sel mereka juga mempunyai kelainan yang lebih sedikit pada lisosom mereka.
Penyelidikan lebih lanjut menunjukkan bahawa masalahnya terletak pada pemulihan dan kitar semula lipid di ceramides. Komponen sel lain yang disebut retromer menemui dan mengekstrak lipid sebelum memasuki lisosom untuk dikitar semula dan menghantarnya ke membran. Sekiranya lipid tidak diekstrak, mereka akhirnya dikitar semula untuk menghasilkan lebih banyak ceramide.
Sekiranya retromer tidak berfungsi dengan baik, tahap ceramides akan meningkat, menyebabkan kekakuan membran sel. Ini menetapkan satu siklus ganas yang akan mematikan lagi retromer, menyebabkan kenaikan tahap ceramide. Akhirnya, ini menyebabkan neurodegenerasi.
Pautan lain dan alpha-synuclein
Di bahagian lain kajian, pasukan mengesahkan bahawa lalat mutan mempunyai tahap protein retromer yang lebih rendah yang disebut VPS35 dan VPS26. Pada lalat normal, ini melekat pada protein iPLA2-VIA dan membantu menstabilkan fungsi retromer.
Ujian lebih lanjut menunjukkan bahawa peningkatan fungsi retromer menyebabkan pengurangan kecacatan yang diperhatikan pada lalat buah mutan yang tidak mempunyai iPLA2-VIA gen. "Menariknya," kata Prof Bellen, "mutasi dalam Vps35 gen juga menyebabkan penyakit Parkinson. "
Para penyelidik mereplikasi penemuan itu menggunakan sel otak haiwan yang tumbuh di makmal. Mereka juga mendapati bahawa tahap tinggi protein yang sering dijumpai di otak dalam penyakit Parkinson, yang disebut alpha-synuclein, juga menyebabkan disfungsi retromer, lisosom besar, dan peningkatan kadar ceramide.
Para penyelidik mencadangkan bahawa penemuan mereka mendedahkan hubungan baru antara ciri penyakit Parkinson yang sebelumnya tidak berkaitan.
"Kami berpendapat bahawa kerja kami penting kerana menunjuk pada mekanisme yang berpotensi membawa kepada Parkinsonisme dan mungkin penyakit Parkinson."
Prof Hugo J. Bellen
