Kanser payudara: Obesiti boleh menghalang beberapa rawatan
Obesiti mungkin menjadi alasan bahawa beberapa kanker menjadi tahan terhadap ubat-ubatan yang bertujuan untuk menghentikan pembentukan saluran darah baru yang mendorong pertumbuhan tumor, menurut penyelidikan baru-baru ini yang diketuai oleh Massachusetts General Hospital di Boston.
Dalam makalah yang kini diterbitkan dalam jurnal Perubatan Translasional Sains, para penyelidik menjelaskan bagaimana kegemukan dan faktor molekul yang berkaitan dengannya dapat meningkatkan daya tahan terhadap perencat anti-angiogenik pada barah payudara.
Terapi anti-angiogenik - yang dirancang untuk mencegah pertumbuhan saluran darah yang memberi makan tumor - menunjukkan hasil yang bercampur-campur pada orang dengan payudara dan kanser lain.
Juga diketahui bahawa obesiti meningkatkan risiko banyak jenis barah, termasuk barah payudara.
Kajian baru adalah yang pertama menunjukkan hubungan antara kedua "pemerhatian" ini. Ini juga menawarkan beberapa sasaran molekul yang dapat meningkatkan tindak balas terhadap rawatan dengan perencat anti-angiogenik.
"Secara kolektif," jelas penulis kajian utama Dr. Joao Incio, dari Jabatan Onkologi Radiasi di Massachusetts General Hospital, "hasil klinikal dan praklinik kami menunjukkan bahawa obesiti mendorong ketahanan terhadap terapi faktor pertumbuhan endotel anti-vaskular pada barah payudara melalui pengeluaran beberapa faktor keradangan dan pro-angiogenik, bergantung pada subjenis kanser. "
"Menyasarkan faktor ketahanan ini," lanjutnya, "dapat meremajakan penggunaan terapi anti-angiogenik dalam perawatan barah payudara."
Angiogenesis dan penghambatannya
Angiogenesis adalah proses semula jadi dalam badan yang memperbaiki dan membesarkan saluran darah. Sebilangan isyarat kimia merangsang proses tersebut dan beberapa isyarat kimia menghalangnya. Tahap ini biasanya disimpan dalam keadaan seimbang sehingga saluran darah dibuat hanya bila dan di mana perlu.
Proses ini juga memainkan peranan penting dalam barah. Tanpa bekalan darah khusus, tumor tidak dapat tumbuh dan merebak. Namun, mereka melakukannya kerana mereka juga menghasilkan isyarat kimia yang memicu angiogenesis, mengakibatkan pertumbuhan saluran darah yang membuat mereka diberi makan dengan oksigen dan nutrien.
Inhibitor angiogenesis adalah ubat yang dirancang untuk mengganggu isyarat kimia yang terlibat dalam angiogenesis. Salah satu ubat ini menyekat faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), molekul isyarat yang mencetuskan pertumbuhan saluran darah baru ketika mengikat protein pada permukaan sel.
Namun, Dr. Incio dan rakan-rakannya mendapati bahawa kegemukan "mendorong ketahanan terhadap terapi perencat VEGF" dengan mengubah isyarat kimia pada tumor. Mereka menyatakan bahawa ia meningkatkan "interleukin-6 [IL-6] dan mungkin juga faktor pertumbuhan fibroblas 2 [FGF-2] dalam persekitaran mikro tumor."
Pasukan ini juga mendapati - dengan bantuan "model kanser tikus dengan dan tanpa kegemukan" - bahawa penentangan terhadap perencat VEGF dapat diatasi dengan menggunakan "terapi kombinasi yang sesuai."
Obesiti, terapi anti-VEGF pada barah payudara
Para penyelidik memulakan penyelidikan mereka dengan menganalisis hasil percubaan klinikal yang menguji ubat anti-VEGF bevacizumab, dengan dan tanpa kemoterapi, pada 99 orang dengan kanser payudara.
Hasil yang menjanjikan dari ujian klinikal awal menyebabkan persetujuan ubat dipercepat untuk rawatan barah payudara metastatik di Amerika Syarikat. Tetapi kelulusan kemudian ditarik setelah kajian seterusnya tidak menunjukkan bukti manfaat untuk bertahan hidup jangka panjang.
Percubaan yang disiasat oleh Dr. Incio dan rakan-rakannya menunjukkan bahawa bevacizumab hanya menguntungkan sebilangan kecil orang.
Semasa para penyelidik menganalisis data percubaan, mereka mendapati bahawa orang yang indeks jisim badannya (BMI) adalah 25 atau lebih tinggi - iaitu, jika mereka tergolong dalam kategori berat badan berlebihan atau obes - mempunyai tumor yang lebih besar ketika mereka didiagnosis.
Rata-rata, orang-orang ini mempunyai tumor yang 33 persen lebih besar daripada mereka yang BMInya di bawah 25 tahun.
Selain itu, sampel tisu dari orang yang memiliki lebih banyak lemak tubuh menunjukkan bahawa tumor mereka mempunyai bekalan darah yang lebih kecil, yang diketahui dapat mengurangkan kesan kemoterapi.
Pemeriksaan lebih lanjut menunjukkan bahawa orang dengan BMI yang lebih tinggi mempunyai tahap peredaran dua molekul yang lebih tinggi: IL-6, yang mempromosikan peradangan, dan FGF-2, yang mendorong angiogenesis.
Terdapat juga bukti bahawa faktor-faktor ini terdapat pada sel-sel lemak dan sel-sel yang berdekatan di dalam tumor.
Peranan IL-6 dan FGF-2 dalam model tetikus
Pada peringkat kajian seterusnya, para penyelidik berusaha untuk mengesahkan penemuan ini pada model tikus kanser payudara, baik dengan dan tanpa obesiti. Mereka menggunakan dua model: satu kanser payudara yang positif untuk reseptor estrogen (ER), dan yang lain adalah kanser payudara tiga kali negatif.
Mereka mendapati, dalam kasus tikus gemuk, bahawa persekitaran mikro tumor - yang mengandungi banyak sel lemak dan mempunyai tahap oksigen yang berkurang - kurang memberi respons terhadap rawatan anti-VEGF. Lebih-lebih lagi, pada tahap molekul, tindak balas berbeza bergantung pada subjenis barah payudara.
Sebagai contoh, pada tikus gemuk dengan barah payudara positif ER, sel-sel lemak dan beberapa jenis sel imun mempunyai tahap molekul pro-inflamasi dan pro-angiogenik yang lebih tinggi - termasuk IL-6.
Para penyelidik mendapati bahawa ketika mereka menyekat IL-6 pada tikus gemuk positif ER, tindak balas haiwan terhadap terapi anti-VEGF bertambah baik dan sepadan dengan tikus tanpa lemak.
Tikus gemuk dengan barah payudara tiga kali lipat negatif, sebaliknya, menunjukkan tahap FGF-2 yang lebih tinggi tetapi tidak pada IL-6. Dalam kes mereka, menyekat FGF-2 meningkatkan respons mereka terhadap rawatan terhadap tikus tanpa lemak.
Menyekat salah satu molekul tersebut pada tikus tanpa lemak dengan salah satu jenis barah payudara tidak meningkatkan tindak balas mereka terhadap rawatan anti-VEGF.
"Ini adalah kajian pertama yang mengusulkan bahawa penanda seperti indeks jisim badan dapat membantu memperibadikan terapi anti-VEGF, dengan penyekat molekul seperti IL-6 atau FGF-2 untuk pesakit kanser yang berlebihan berat badan atau obes."
Joao Incio
Para saintis menyatakan bahawa beberapa penghambat kedua-dua laluan sudah ada. Sebagai contoh, untuk menghalang FGF-2 dalam eksperimen mereka, mereka menggunakan metformin ubat diabetes yang banyak digunakan, yang telah menunjukkan janji dalam memperlambat pertumbuhan beberapa jenis barah.
