Bagaimana menghancurkan pendorong tumor boleh menyebabkan rawatan barah baru
Para saintis telah memecahkan mekanisme sel yang mendorong pembentukan tumor pada kebanyakan jenis barah. Penemuan ini boleh membawa kepada terapi baru yang sangat diperlukan untuk barah, termasuk kanser payudara tiga kali ganda yang sukar dirawat.
Penemuan berkenaan dengan aktiviti molekul protein penekan tumor p53. Protein ini berada di dalam nukleus sel dan melindungi DNA sel dari tekanan. Ia telah memperoleh nama panggilan "penjaga genom" kerana alasan ini.
Walau bagaimanapun, bentuk p53 yang bermutasi, yang sering terjadi pada barah, berperilaku berbeza daripada p53 biasa. Daripada melindungi sel, mereka dapat mengambil sifat onkogenik, atau tumor, dan menjadi pemacu kanser yang aktif.
Kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa mutasi p53 lebih stabil daripada rakan-rakannya yang tidak mutant dan dapat terkumpul sehingga mereka gerhana dalam inti. Walau bagaimanapun, mekanisme di sebalik kestabilan mutasi p53 tetap tidak jelas.
Sekarang, para penyelidik dari Sekolah Perubatan dan Kesihatan Awam di University of Wisconsin-Madison telah memilih mekanisme penstabilan, dan mereka menunjukkan bahawa ia menawarkan sasaran yang menjanjikan untuk rawatan barah baru. Penemuan mereka terdapat dalam jurnal Biologi Sel Alam.
Proses penstabilan melibatkan dua molekul: enzim PIPK1-alpha dan "lipid messenger" PIP2nya. Di antara mereka, mereka nampaknya mengatur fungsi p53.
"Walaupun p53 adalah salah satu gen yang paling sering bermutasi dalam barah," kata ketua penyelidik dan penulis kajian Vincent L. Cryns, yang merupakan profesor perubatan, "kami masih belum mempunyai ubat yang secara khusus menargetkan p53."
‘Penjaga genom’
Protein p53 melindungi genom dalam beberapa cara. Di dalam nukleus, ia mengikat DNA. Apabila sinar ultraviolet, radiasi, bahan kimia, atau agen lain menyebabkan kerosakan pada DNA, p53 memutuskan sama ada untuk memperbaiki kerosakan atau memerintahkan sel itu untuk merosakkan diri sendiri.
Sekiranya keputusannya adalah untuk memperbaiki DNA, p53 akan memicu gen lain untuk memulakan proses ini. Sekiranya DNA tidak dapat diperbaiki, p53 menghentikan sel daripada membelah dan menghantar isyarat untuk memulakan apoptosis, yang merupakan sejenis kematian sel yang diprogramkan.
Dengan cara ini, p53 nonmutant menghalang sel-sel dengan DNA yang rosak daripada berpecah dan berpotensi tumbuh menjadi tumor barah.
Walau bagaimanapun, banyak bentuk mutan p53 melibatkan perubahan pada blok bangunan tunggal, atau asam amino, dalam molekul protein, yang menghalangnya menghentikan replikasi sel dengan DNA yang rosak.
Dengan menggunakan berbagai kultur sel, tim di belakang kajian baru ini mendapati bahawa enzim PIPK1-alpha menghubungkan dengan p53 untuk membuat PIP2 ketika sel menjadi tertekan akibat kerosakan DNA atau sebab lain.
PIP2 juga mengikat kuat ke p53 dan menyebabkan protein itu bergaul dengan "protein kejutan haba kecil." Perhubungan ini dengan protein kejutan haba menstabilkan m53 putan mutan dan memungkinkan untuk mempromosikan kanser.
"Protein kejutan haba yang kecil sangat baik dalam menstabilkan protein," jelas Prof Cryns.
"Dalam kes kami, pengikatan mereka terhadap m53 mutan mungkin memfasilitasi tindakan penularan barahnya, sesuatu yang kami sedang aktif meneroka," tambahnya.
Menyasarkan p53 untuk melawan barah
Para saintis terkejut apabila menemui PIPK1-alpha dan PIP2 di dalam inti sel, kerana kedua molekul ini cenderung hanya berlaku di dinding sel.
Mereka juga mendapati bahawa mengganggu jalur PIP2 mencegah pengumpulan p53 mutan, secara efektif menghentikannya dari mempromosikan perkembangan tumor.
Pasukan menunjukkan bahawa menyingkirkan p53 mutan boleh menjadi cara yang kuat untuk melawan barah di mana ia adalah pendorong utama.
Ini boleh menjadi jalan yang menjanjikan untuk menemui ubat untuk mengubati barah payudara tiga kali ganda, jenis agresif yang, secara semula jadi, mempunyai beberapa pendorong lain untuk menjadi sasaran dadah.
Para penyelidik sudah mencari-cari sebatian yang menyekat PIPK1-alpha dan boleh menjadi calon calon untuk rawatan tumor dengan p53 mutan.
"Penemuan kami mengenai kompleks molekul baru ini menunjukkan beberapa cara yang berbeza untuk menargetkan pemusnahan p53, termasuk menyekat [PIPK1-alpha] atau molekul lain yang mengikat p53."
Prof Vincent L. Cryns
