Penyakit Parkinson: Para saintis menemui sasaran baru untuk menghancurkan gumpalan protein
Menyekat enzim dapat menghentikan penumpukan gumpalan protein beracun yang terjadi di otak orang dengan penyakit Parkinson.
Inilah kesimpulan yang dicapai oleh para saintis di Pusat Perubatan Universiti Georgetown (GUMC) di Washington, D.C. setelah mempelajari enzim, yang disebut USP13, di otak tikus dan manusia.
Kajian itu, yang terdapat dalam jurnal Genetik Molekul Manusia, mungkin yang pertama menjelaskan peranan USP13 dalam pengumpulan toksik protein dalam otak.
Pengumpulan protein disebut badan Lewy, dan mereka juga berlaku pada penyakit neurodegeneratif lain, termasuk demensia badan Lewy dan atrofi pelbagai sistem.
"Kajian ini," kata penulis utama Xiaoguang Liu, seorang penolong profesor neurologi di GUMC, "memberikan bukti baru bahawa USP13 mempengaruhi perkembangan dan pembersihan gumpalan protein badan Lewy, menunjukkan bahawa mensasarkan USP13 mungkin menjadi sasaran terapi dalam penyakit Parkinson dan yang serupa bentuk neurodegenerasi. "
Penyakit Parkinson dan badan Lewy
Penyakit Parkinson adalah penyakit degeneratif yang mempengaruhi kawalan pergerakan. Gejala khas termasuk gegaran, kekakuan, dan bradikkinesia, yang merupakan kelambatan pergerakan.
Orang dengan penyakit Parkinson juga mungkin mengalami masalah tidur, kegelisahan, kemurungan, sembelit, dan keletihan.
Menurut Persatuan Penyakit Parkinson Amerika, kira-kira 10 juta orang di seluruh dunia hidup dengan penyakit Parkinson. Angka ini merangkumi sekitar 1 juta orang di Amerika Syarikat.
Penyakit ini terutama muncul setelah usia 50 tahun, tetapi ada bentuk yang lebih jarang disebut Parkinson awal yang boleh berkembang pada usia yang lebih muda.
Penyakit Parkinson merosakkan sel di kawasan otak yang dikenali sebagai substantia nigra. Sel-sel saraf di rantau ini berkomunikasi dengan melepaskan utusan kimia yang disebut dopamin. Interaksi ini membantu dengan "penyesuaian" kawalan pergerakan.
Para saintis tidak pasti dengan tepat apa yang menyebabkan kematian sel pembebasan dopamin dalam penyakit Parkinson, tetapi mayat Lewy berada dalam senarai suspek.
Pemeriksaan bedah siasat orang yang menghidap penyakit Parkinson telah menemui mayat Lewy dalam sel saraf, atau neuron, dari nigra substansia dan bahagian otak yang lain.
Protein yang disebut alpha-synuclein adalah komponen utama dari struktur lingkaran dan toksik ini. Walau bagaimanapun, peranan protein ini dalam otak yang sihat agak tidak jelas.
Tag alpha-synuclein dan ubiquitin
Apa yang para saintis tahu adalah bahawa apabila alpha-synuclein mempunyai tanda protein kecil ubiquitin, enzim datang dan membawanya untuk dimusnahkan. Proses menandakan protein untuk pembersihan menggunakan tag ubiquitin disebut ubiquitination.
Kajian terbaru menunjukkan bahawa USP13 membuang tanda ubiquitin pada alpha-synuclein. Akibatnya, enzim tidak membersihkan protein, dan ia terkumpul untuk membentuk badan Lewy yang beracun.
Para penyelidik menunjukkan bahawa menyekat USP13 dalam model tikus penyakit Parkinson membuat mayat Lewy hilang dan juga menghentikannya terbentuk semula.
Ini berikutan penemuan bahawa tisu otak postmortem orang dengan penyakit Parkinson mengandungi USP13 tahap tinggi.
Pasukan ini juga menyiasat hubungan antara USP13, alpha-synuclein, dan protein lain yang dikaitkan dengan penyakit Parkinson yang disebut parkin.
USP13 menghentikan parkin daripada menjalankan tugasnya
Parkin membantu mengarahkan pemecahan protein dalam sel. Ia merasakan tanda ubiquitin dan mensasarkan protein yang ditandai untuk degradasi. Para saintis telah mengenal pasti hubungan antara beberapa bentuk penyakit Parkinson dan "kehilangan fungsi parkin."
Nampaknya, dengan membuang tag ubiquitin, USP13 menghalang parkin daripada menyerahkan alpha-synuclein ke proses pengurusan sisa sel.
Dengan menggunakan model tikus penyakit Parkinson, pasukan menunjukkan bahawa penandaan dan penghancuran alpha-synuclein meningkat ketika tikus kekurangan USP13.
Terdapat juga kurang pemusnahan sel dopamin pada tikus ini dan peningkatan fungsi motor.
Para penyelidik kini ingin mengembangkan penyekat USP13 yang boleh digunakan doktor sebagai sebahagian daripada terapi yang mensasarkan pembersihan protein dalam penyakit neurodegeneratif, seperti penyakit Parkinson.
"Pembersihan protein neurotoksik, termasuk alpha-synuclein, mungkin bergantung pada keseimbangan antara ubiquitination dan de-ubiquitining."
Xiaoguang Liu, GUMC
