Rheumatoid arthritis: Para saintis menghentikan kerosakan tisu
Orang dengan rheumatoid arthritis mempunyai mekanisme yang salah dalam sistem imun mereka. Membaikinya dapat menghentikan keradangan dan kerosakan tisu yang ditimbulkan oleh penyakit pada tisu sinovial yang melapisi dan melindungi sendi.
Ini adalah kesimpulan yang dibuat oleh para saintis di Sekolah Perubatan Universiti Stanford di California setelah menunjukkan bagaimana sebatian eksperimen dapat memperbaiki mekanisme yang salah pada model tikus rheumatoid arthritis (RA).
Kajian yang kini muncul dalam jurnal Imunologi Alam melaporkan bagaimana penyelidik mengenal pasti kesalahan dalam sel T pembantu sistem imun dan bagaimana ia mengubah tingkah laku mereka.
Prof Cornelia M. Weyand, yang merupakan ketua imunologi dan reumatologi, adalah pengarang kanan kajian ini.
Dia dan rakannya menjelaskan bahawa setelah sel T pembantu yang salah memasuki tisu sinovial, mereka memanggil sel-sel imun yang agresif dan mencetuskan keradangan dan pemusnahan sel-sel sinovial yang normal.
Mereka menjalankan ujian pada tikus dengan cantuman tisu sinovial manusia yang menjadi radang berikutan suntikan sel T pembantu dari manusia dengan RA.
Sebatian eksperimen mematikan mekanisme yang salah pada sel T pembantu manusia dan mengurangkan kesan keradangannya pada tikus.
Pasukan berharap dapat memulakan ujian klinikal manusia terhadap sebatian atau salah satu turunannya tidak lama lagi.
Rheumatoid arthritis dan sistem imun
RA adalah penyakit yang menyebabkan pembengkakan, kekakuan, dan sakit pada sendi. Gejala lain termasuk loya, letih, dan demam sekali-sekala.
Penyakit ini menyerang sekitar 1 dari 100 orang. Walaupun boleh menyerang pada usia berapa pun, ini lebih biasa pada orang tua. Juga, wanita lebih cenderung mengembangkannya daripada lelaki.
Pakar tidak pasti apa yang menyebabkan RA. Mereka menyimpulkan, bagaimanapun, bahawa ia adalah penyakit autoimun, di mana sistem kekebalan tubuh menyerang tisu yang sihat dengan cara yang sama seperti menyerang bakteria dan virus penyakit.
Di RA, sistem kekebalan tubuh berulang kali menyerang sinovia, yang merupakan lapisan lembut sendi yang menghentikan tulang daripada saling berdering.
Pemusnahan sinovia juga berlaku pada osteoartritis. Namun, dalam kes ini, kerosakan timbul akibat kehausan yang menyertai penuaan.
Keradangan yang berlaku pada RA juga boleh merosakkan bahagian badan yang lain. Ini boleh menggandakan risiko penyakit jantung, misalnya.
Prof Weyand menyatakan bahawa walaupun ubat yang ada dapat melegakan gejala RA, mereka tidak membetulkan sel-sel kekebalan yang salah.
Dia dan rakannya mengetahui bahawa sel T pembantu yang salah mengalihkan sumber sel dalaman mereka dari membuat tenaga untuk menghasilkan "tentera keturunan yang meradang."
"Tentera selular ini," jelas Prof Weyand, "keluar dari kelenjar getah bening, berjalan ke tisu sinovial, tinggal di sana, dan menghasut keradangan keradangan yang menjadi ciri rheumatoid arthritis."
Sel yang rosak mengalihkan penggunaan glukosa
Kajian baru-baru ini berdasarkan karya sebelumnya di mana pasukan melihat perbezaan tertentu dalam sel T pembantu orang yang sihat dan mereka yang mempunyai RA.
Sebagai contoh, mereka menyedari bahawa dalam RA, sel T pembantu mempunyai tahap ATP yang rendah, yang merupakan molekul yang digunakan oleh semua proses sel sebagai unit tenaga.
Namun, walaupun mempunyai tahap ATP yang rendah, sel-sel yang menyimpang menghantar glukosa untuk membantu membuat bahan sel baru dan bukannya menghasilkan lebih banyak ATP. Membuat bahan sel baru hanya menyebabkan kerosakan lebih lanjut.
Pada orang yang sihat, sel T pembantu tidak berkelakuan seperti ini. Ini kerana apabila mereka merasakan kadar ATP yang rendah, mereka mengalihkan glukosa untuk membuat lebih banyak ATP.
Mekanisme yang membantu sel T merasakan ATP rendah bergantung pada molekul yang disebut AMPK, yang memantau nisbah ATP dan dua produk utama yang dipecahnya.
Apabila nisbah ATP untuk produk pemecahan ini jatuh di bawah tahap tertentu, AMPK memicu suis yang mengalihkan glukosa dari membuat bahan sel menjadi bahan bakar ATP.
"Ketika rumah anda sejuk," jelas Prof Weyand, "anda perlu membuang kayu balak ke perapian anda, bukan menggunakannya untuk membina rumah baru di halaman belakang rumah anda."
Sebab di sebalik kegagalan memantau ATP
Dalam kajian baru-baru ini, Prof Weyand dan pasukannya menemui alasan mengapa AMPK gagal memantau ATP dengan betul pada sel T penolong pada orang yang mempunyai RA.
Mereka mengenal pasti mekanisme yang mengaktifkan AMPK. Mekanisme itu, yang harus dilakukan di permukaan lisosom, melibatkan sekumpulan kecil bahan kimia yang melekat pada AMPK.
Lisosom adalah kantung kecil di dalam sel yang memainkan beberapa peranan yang berbeza. Dalam satu peranan, mereka bertindak seperti mengitar semula serpihan sel. Mereka juga dapat melakukan beberapa tugas lain kerana berbagai reseptor, enzim, saluran, dan berbagai protein lain yang mereka pakai pada membran luar mereka.
Salah satu peranan lisosom adalah membiarkan AMPK memasukkan dirinya ke dalam kompleks protein besar di permukaannya. Dari situ, AMPK kemudian dapat mengalihkan glukosa kembali ke membuat ATP dalam sel T pembantu yang jatuh di bawah ambang ATP.
Untuk kajian baru itu, Prof Weyand dan pasukannya membandingkan sel T pembantu daripada 155 orang dengan RA dan jumlah orang sihat yang sama. Mereka juga membandingkannya dengan sel dari individu dengan jenis penyakit autoimun yang lain.
Mereka mendapati bahawa sel T pembantu dari orang dengan RA, mereka yang dalam keadaan sihat, dan mereka yang mempunyai penyakit autoimun lain semuanya mempunyai jumlah AMPK yang sama.
Walau bagaimanapun, perbezaannya adalah bahawa molekul AMPK dalam sel T rheumatoid arthritis tetap tidak aktif dan tidak muncul di permukaan lisosom.
Juga, molekul AMPK dalam sampel dengan RA tidak mempunyai ciri khas yang terdapat pada sampel autoimun yang sihat dan lain-lain. Mereka kekurangan molekul asid myristik di hujung belakang mereka.
Membaiki mekanisme
Para penyelidik mendapati bahawa sel T rheumatoid arthritis juga mengandungi tahap enzim NMT1 yang jauh lebih rendah. Enzim ini membantu melekatkan asid myristik ke bahagian belakang protein.
Pada siasatan lanjut, pasukan mendapati bahawa "ekor" asid myristik membantu menyematkan AMPK ke permukaan lisosom.
Apabila para penyelidik meningkatkan tahap NMT1 dalam sel T pembantu reumatoid, mereka mendapati bahawa sel-sel itu mengeluarkan lebih sedikit molekul keradangan.
Akhirnya, pasukan mendapati bahawa sebatian eksperimen A769662 dapat mengaktifkan AMPK walaupun sebenarnya tidak disematkan ke permukaan lisosom.
Senyawa itu "membalikkan" output keradangan sel T rheumatoid arthritis dalam model tikus. Ini juga mengurangi kecenderungan sel T pembantu untuk "menyusup dan merosakkan tisu sinovial manusia pada tikus."
"Kami tahu bagaimana sel-sel kekebalan ini mendorong perilaku buruk mereka. Dan sekarang kami telah menunjukkan bahawa kami dapat membalikkan tingkah laku ini dan membuat sel-sel ini berperilaku sebagaimana mestinya. "
Prof Cornelia M. Weyand
