'Insektisida semula jadi' membunuh sel barah prostat maju
Salah satu ciri barah prostat lanjut adalah gen penekan tumor PTEN yang salah. Sekarang, setelah menyaring sebatian mengenai kesannya pada sel yang kekurangan PTEN, para saintis telah menemui bahawa racun serangga semula jadi yang disebut deguelin dapat membunuh sel-sel tersebut dengan mengganggu bekalan tenaga mereka.
Deguelin tergolong dalam kelas ubat yang dikenali sebagai perencat mitokondria. Ubat-ubatan tersebut menyekat tindakan mitokondria.
Mitokondria adalah kompartemen kecil di dalam sel yang mengubah glukosa dalam sel menjadi molekul adenosin trifosfat (ATP), yang berfungsi sebagai unit tenaga untuk memicu pelbagai cara kerja sel.
Para saintis di Cold Spring Harbor Laboratory di New York mendapati bahawa merawat sel yang kekurangan PTEN dengan beberapa jenis perencat mitokondria menyebabkan sel-sel menggunakan glukosa dari persekitarannya untuk membuat ATP dan kemudian mengangkutnya ke mitokondria mereka untuk memeliharanya.
Seolah-olah sel tanpa PTEN, jelas pemimpin kajian Lloyd Trotman, seorang profesor di Cold Spring Harbor Laboratory, didorong untuk "mengambil sejumlah besar glukosa" untuk membantu mitokondria mereka bertahan. Mereka melakukan ini sehingga kehabisan bahan bakar dan mati.
Para penyelidik menerangkan karya mereka - yang merangkumi penggunaan model tikus genetik kanker prostat metastatik yang dikembangkan oleh kumpulan Prof Trotman - dalam makalah yang kini diterbitkan dalam jurnal Laporan Sel.
Mereka menunjukkan bahawa penemuan mereka menunjukkan bahawa, pada dosis yang tepat, perencat mitokondria tertentu seperti deguelin - dan lain-lain yang mereka kenal pasti disebut rotenone - mungkin dapat membunuh sel barah prostat tanpa membahayakan sel yang sihat.
Namun, mereka juga memperhatikan bahawa masa dan keadaan harus tepat - sebagai contoh, ubat tidak akan berfungsi jika tahap glukosa tinggi.
"Harapannya adalah," jelas Prof Trotman, "bahawa pemberian ubat-ubatan ini dengan berhati-hati dapat menghasilkan jendela pembunuhan selektif yang jauh lebih baik."
Kanser prostat dan penekan tumor
Selepas barah kulit, barah prostat adalah barah yang paling biasa terjadi pada lelaki di Amerika Syarikat, di mana, pada tahun 2017, dianggarkan 161.360 orang mendapati bahawa mereka menghidap penyakit ini.
Dalam kebanyakan kes, barah prostat didiagnosis sebelum penyakit ini mulai menyebar. Walaupun barah berada dalam keadaan setempat ini, lebih mudah dirawat, dan kadar kelangsungan hidup 5 tahun hampir 100 peratus.
Namun, setelah barah menjadi metastatik - iaitu, ia telah merebak dan membentuk tumor baru di bahagian tubuh yang lain - jauh lebih sukar untuk diubati.
Bagi lelaki yang didiagnosis menghidap barah prostat metastatik atau maju, kadar kelangsungan hidup rata-rata 5 tahun adalah 29 peratus.
Dalam makalah kajian mereka, penulis mencatat bahawa "ciri kanser prostat maju" adalah bahawa dua gen penekan tumor - PTEN dan p53 - tidak berfungsi dengan baik kerana mereka bermutasi.
Apabila gen penekan tumor berfungsi dengan baik, mereka "memperlambat pembelahan sel," memperbaiki DNA yang rosak, dan memicu kematian sel yang diprogramkan.
Gen penekan tumor yang salah, sebaliknya, gagal menjalankan fungsi ini dan menimbulkan sel yang rosak yang dapat tumbuh dengan tidak terkawal dan menyebabkan barah.
Deguelin menghentikan perkembangan barah
Prof Trotman dan rakan sekerja menunjukkan bahawa, daripada 3 juta lelaki di A.S. yang menghidap barah prostat, "kira-kira 100,000 membawa barah dengan mutasi bersama [PTEN dan p53]."
Ini "mendorong" mereka untuk mencari ubat-ubatan yang mungkin berfungsi secara khusus terhadap kanker prostat yang membawa PTEN dan p53 bermutasi.
Namun, kerana "beberapa kajian" menunjukkan bahawa kehilangan p53 hanya tidak menyebabkan barah prostat, mereka memutuskan untuk fokus pada PTEN.
Para penyelidik memulakan kajian dengan menjalankan satu siri eksperimen menggunakan sel dengan dan tanpa PTEN.
Mereka mendapati bahawa deguelin mempunyai kemampuan untuk membunuh kedua-dua jenis sel tersebut, tetapi dos yang diperlukan untuk membunuh sel dengan PTEN (model sel normal) adalah 500 kali lebih tinggi daripada dos yang diperlukan untuk membunuh sel tanpa PTEN (model sel barah).
Mereka juga mendapati bahawa ubat itu mempunyai kesan yang lebih kuat pada sel tanpa PTEN kerana mitokondria mereka menggunakan ATP "bukannya menghasilkannya."
"Itu adalah kebalikannya," kata Prof Trotman, "mengenai apa yang seharusnya dilakukan mitokondria. Mitokondria seharusnya menghasilkan ATP untuk sel yang selebihnya. "
Akhirnya, ketika mereka kemudian menguji deguelin dalam model tikus kanker prostat metastatik "mematikan", para penyelidik mendapati bahawa kanser itu berhenti berkembang.
Dadah memerlukan tahap glukosa yang rendah
Para penyelidik mencadangkan bahawa "kerentanan" yang telah dikenal pasti oleh penemuan mereka dalam sel kekurangan PTEN dapat membuka jalan bagi penargetan kanser prostat "sangat selektif penyembuhan" yang menggunakan perencat mitokondria.
Metformin, ubat diabetes yang banyak diresepkan, juga merupakan perencat mitokondria dan sudah diuji dalam ujian klinikal sebagai rawatan anti-barah.
Penulis mencatat bahawa dalam kes barah prostat, rawatan dengan metformin nampaknya dapat mengurangkan kematian akibat penyakit tetapi bukan kejadian.
"Ini menunjukkan," mereka menambah, "bahawa metformin lebih cenderung menargetkan [kanser prostat] yang agresif," dan pada masa ini terdapat percubaan yang berusaha untuk mengetahuinya. Mereka mengemukakan bahawa penemuan baru mereka "menyumbang kepada usaha ini."
Namun, mereka mencatat bahawa kajian mereka juga menunjukkan bahawa salah satu syarat yang diperlukan untuk penghambat mitokondria untuk memiliki kekuatan "pembunuhan selektif maksimum" adalah "penipisan bekalan glukosa sel tumor."
Ini akan menunjukkan perlunya senario rawatan yang berlawanan dengan diabetes, di mana metformin diambil setelah makan ketika tahap glukosa darah tinggi.
Penulis membuat kesimpulan:
"Hasil kami sebaliknya menunjukkan bahawa selektivitas yang lebih besar dapat dicapai jika obat diberikan ketika kadar glukosa darah rendah."
