Leukemia: Adakah gen mempengaruhi bagaimana orang bertindak balas terhadap terapi?
Leukemia myeloid akut, atau barah yang mempengaruhi sumsum tulang, berkembang pada kadar yang cepat. Sebabnya belum difahami dengan baik. Rawatan biasa untuk jenis leukemia ini adalah kemoterapi, tetapi sebilangan orang bertindak balas lebih baik daripada yang lain. Satu kajian baru menjelaskan mengapa demikian.
Menurut kajian baru-baru ini - penemuan yang kini muncul dalam jurnal Wawasan JCI - pendekatan kemoterapi untuk leukemia myeloid akut (AML) mempunyai kadar tindak balas 40-70 peratus.
Namun, "lebih separuh pesakit kambuh dalam masa 3 tahun."
Apa yang membuat sebilangan individu bertindak balas dengan lebih baik terhadap rawatan, dan siapa yang kurang cenderung mengalami kambuh setelah menjalani terapi?
Pengarang kajian pertama Dr. Irum Khan dan rakan-rakannya dari University of Illinois di Chicago (UIC) melaporkan bahawa kira-kira sepertiga orang yang didiagnosis dengan AML mempunyai varian spesifik gen yang disebut NPM1, dan orang-orang inilah yang mempunyai tindak balas yang lebih baik untuk rawatan.
Dalam kajian mereka, para penyelidik menunjukkan bagaimana mutasi NPM1 memberi manfaat kepada orang dengan AML, dan mereka membincangkan bagaimana penemuan mereka dapat membawa kepada terapi yang lebih baik dan lebih berkesan untuk keadaan ini.
Mutasi genetik utama
Seperti yang dijelaskan oleh para penyelidik, hubungan antara mutasi gen NPM1 dan peningkatan kadar tindak balas pertama kali dilihat oleh penyelidik UIC Andrei Gartel dan rakan-rakannya dalam kajian sebelumnya.
NPM1 mengekod protein dengan nama yang sama, yang seterusnya mengatur aktiviti, dan mempengaruhi kedudukan, protein lain yang dikenali sebagai FOXM1. Biasanya, protein NPM1 menyimpan FOXM1 dalam inti sel.
Dalam sel barah, ini membolehkan FOXM1 mengaktifkan onkogen tertentu, atau gen yang berperanan dalam pertumbuhan barah ketika aktif. Orang dengan tahap FOXM1 yang tinggi sering kali melihat hasil yang lebih buruk setelah menjalani rawatan.
Namun, pada individu dengan mutasi spesifik dalam gen NPM1, FOXM1 "didorong" keluar dari nukleus sel - di mana ia dapat mempengaruhi aktiviti gen - dan ke dalam sitoplasma, sehingga memastikan protein ini "terisolasi" dan tidak dapat berinteraksi dengan onkogen.
Ini bermakna bahawa orang dengan mutasi gen NPM1 bertindak balas dengan lebih baik terhadap kemoterapi, dan juga mengalami hasil jangka panjang yang lebih baik.
Oleh kerana hasil ini, para penyelidik UIC membuat hipotesis bahawa jika mereka dapat menargetkan dan menyekat FOXM1 pada orang dengan AML yang tidak mempunyai varian gen NPM1 yang bermanfaat, mereka mungkin dapat meningkatkan tindak balas individu tersebut terhadap kemoterapi.
Bagaimana satu protein mempengaruhi prognosis
Dalam kajian baru itu, Khan, Gartel, dan rakan sekerja memutuskan untuk melihat lebih dekat mekanisme protein NPM1 dan FOXM1 dalam kes AML. Pertama, mereka mengumpulkan dan menganalisis sampel sel sumsum tulang dari 77 orang yang didiagnosis dengan keadaan ini.
Analisis penyelidik mengesahkan bahawa kehadiran FOXM1 dalam inti sel dikaitkan dengan tindak balas yang lebih rendah terhadap kemoterapi.
“Ketika kami melihat catatan perubatan pesakit, kami melihat bahawa mereka yang mempunyai FOXM1 berada di nukleus sel barah mereka mempunyai hasil rawatan yang lebih buruk, kadar ketahanan kemoterapi yang lebih tinggi, dan kadar kelangsungan hidup yang lebih rendah berbanding dengan pesakit yang tidak mempunyai FOXM1 di nukleus. . "
Dr. Irum Khan
Mereka juga menguji hasil ini dalam model tikus leukemia, dengan tikus yang dirancang untuk menghasilkan lebih banyak FOXM1, yang akan merangsang perkembangan penyakit ini.
Ketika tikus ini dirawat dengan cytarabine, ubat kemoterapi yang sering digunakan dalam terapi AML, para penyelidik menyedari bahawa haiwan ini kurang memberi respons terhadap rawatan tersebut, berbanding dengan kumpulan pengerat tikus dengan leukemia tetapi dengan tahap FOXM1 normal.
"Penemuan kami menunjukkan bahawa ekspresi berlebihan FOXM1 secara langsung mendorong ketahanan kemoterapi [penentangan terhadap kemoterapi], yang sesuai dengan apa yang kami lihat dalam analisis tahap FOXM1 pesakit dan hasil rawatan mereka," kata Khan.
Pencarian terapi yang lebih baik
Akhirnya, pasukan penyelidik menggunakan eksperimen in vitro pada sel AML untuk menguji keberkesanan ubat baru - ixazomib, yang kini digunakan untuk merawat pelbagai myeloma, sejenis barah darah - dalam merawat leukemia myeloid.
Para penyelidik melihat bahawa ixazomib menunjukkan janji, terutama kerana ia menyekat aktiviti FOXM1 di dalam sel.
Juga, ketika Khan dan rakan sekerja merawat sel AML baik dengan ubat ixazomib dan kemoterapi yang biasanya digunakan untuk mengatasi leukemia myeloid - seperti cytarabine dan anthracyclines - sel-sel barah mati pada kadar yang jauh lebih tinggi, dibandingkan dengan ketika mereka hanya menggunakan kemoterapi standard.
"Ixazomib," jelas Gartel, "menghasilkan tindak balas kemoterapi bersinergi ketika ditambahkan ke kemoterapi standard," tambahnya, "Kami percaya ini disebabkan oleh ixazomib yang menghalang aktiviti FOXM1."
Pada gilirannya, Khan menekankan bahawa "[t] di sini adalah keperluan nyata yang tidak terpenuhi untuk cara baru untuk mengatasi ketahanan terhadap kemoterapi yang sering dihadapi oleh pesakit yang tidak mengalami mutasi bermanfaat ini."
Inilah sebabnya mengapa para penyelidik bertujuan untuk menguji strategi ubat kombinasi baru mereka lebih jauh, dengan harapan, pada masa akan datang, mereka akan dapat menerapkannya pada individu dengan AML dan tindak balas yang buruk terhadap rawatan biasa.
"Ubat yang menekan FOXM1 dalam kombinasi dengan rawatan standard, seperti ixazomib, harus menghasilkan hasil yang lebih baik," kata Khan, "tetapi percubaan klinikal akhirnya diperlukan untuk membuktikan teori ini."
